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| 第十五章
遗传性支气管哮喘 |
支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)(MIM 208550)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气管炎症，在易患者中此类炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和或咳嗽等症状，多在夜间和或凌晨发生，此类症状常常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分自然缓解或经治疗缓解。此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性的增高。全世界平均患病率为l％。4％，新西兰、澳大利亚等国较欧洲高。近十年来，许多国家心血管病、肿瘤发病率平均有减少的趋势，但哮喘的发病率及死亡率均有上升，我国部分城市的调查也有类似倾向。我国哮喘的患病率约为l％，儿童为2％一3％。
【遗传学】
已积累的材料表明，哮喘发病的多个环节均与遗传有关，它的遗传方式可能是多基因遗传。
⒈家族聚集现象我国报告哮喘患者656例中，有家族史者占54．8％一57．9％，对照者仅为2．1％。4．2％。华云汉等报告265例小儿哮喘患者亲属的患病率：一级亲属为17．8％，二级亲属为7．6％，三级亲属为5．2％，对照组为4．2％。卫志华等对145例外源性哮喘患者一级、二级、三级亲属患病率的调查结果分别为4．2％、2．9％和1．5％，遗传率为72％。认为外源性哮喘的遗传方式符合多基因遗传。对内源性哮喘，据其调查结果，认为属常染色体隐性遗传。
曹子青在临床中发现一家族性遗传性支气管哮喘。患者男，２００４年是７３岁，住北京东城区，原籍河北省保定。患者祖父无哮喘，祖母有，生有１男１女１都有。男的生３男２女；其中３男均有；长子是患者本人较重，生有一男无哮喘；次子生有1男1女，男的有，女的无；三子2女均无。患者的妹妹均有，大妹生l女，二妹生l男均无。患者的姑姑生有１男有，2女儿无。此组患者在年龄15-30岁发病，随着年龄的增长逐渐加重，与过敏源更重，无遗传规律。
⒉．遗传与支气管高反应性Hopo等用甲基胆碱诱发支气管收缩反应，研究双生子对哮喘的易感性，6l对单卵双生的发病一致率为0．67；47对双卵双生为0．34，遗传率为
O．66。Longo等用碳酰胆碱诱发支气管反应，没有哮喘但有家族史的50例儿童，50％为阳性，70例对照仅10％。他们认为这种与血缘有关的支气管反应性，可在无临床表现的情况下存在，并以常染色体显性方式遗传。
⒊．IgE的遗传调控 已知特应性变态反应中IgE生成的遗传调控至少有两种方式：①非特异性IgE反应，体内IgE的基础水平由IgE调节基因所控制。Bazard(1971)将群体中的IgE水平分为高、中、低三类，它们的分布符合Hardy．Weinberg定律，基因型相应为rr、Rr、RR。r(即Ig基因)的基因频率为0．52，遗传率为0．5，双生子为0．59一O．79；②特异性IgE反应，由特定的变应原引起。双生子研究表明，变应原不同其遗传率不同，房尘高于花粉。但其基因调控也不清楚。
4．分子遗传学研究表明本病有三类遗传易感基因：①哮喘特异基因，或者说主基因，比如白介素9(IL-9)在哮喘炎症反应中发挥重要作用，IL-9基因被认为是哮喘的一个候选基因。人类哮喘的主要基因位于染色体5q3l～033；②决定非特异性免疫球蛋白E合成倾向的基因；③决定个体吸人抗原产生特异性免疫反应能力的一组基因。
【发病机制】
1．炎症反应
哮喘患者的支气管粘膜几乎都有不同程度的炎症反应，可表现为上皮细胞脱落，上皮细胞内神经暴露，并有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。在炎性介质作用下，毛细血管后小静脉的内皮细胞间形成间隙，大量血浆蛋白渗透间质内，致使粘膜和粘膜下水肿。
哮喘的反复发作是由T细胞和某些基质细胞(如气道上皮细胞)释放细胞因子形成的网络调控异常导致肥大细胞、嗜酸性粒细胞性炎症、上皮损伤及气道重塑的过程。肥大细胞激活后，可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子(NCF．
A)、LT等介质。肺泡巨噬细胞在始动哮喘炎症反应中也可能起重要作用，其激活后可释放TX、PG和血小板激活因子(PAF)等介质。上述的多种介质又可引起一系列病理生理变化。它们可使迷走神经兴奋、支气管平滑肌痉挛、血管通透性增加、粘膜水肿、炎症细胞浸润及粘液分泌增加。这些病变又可促进介质的进一步释放，加重支气管病变，导致气道阻塞。
2．变态反应
支气管哮喘的发病与变态反应有关，已被公认的主要为I型变态反应。哮喘患者常伴有其他变态反应性疾病，当过敏原刺激机体后，可合成高滴度IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性Fcε受体(FcεR1)；也能结合于某些B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞及血小板表面的低亲和性Fcε受体(FcεR2)。但是FcεR2与IgE的亲和力比FcεR1约低lO一100倍。如果过敏原再次进入体内，可与结合在FcεR上的IgE交联，合成并释放多种活性介质，致使支气管平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，从而引起支气管阻塞。而且炎症细胞在介质的作用下又释放多种介质，使支气管收缩加剧，反应增强。现认为哮喘是一种涉及多种细胞相互作用的一种慢性炎症疾病。
3．神经因素
近年来的研究发现，肺支气管的植物神经支配很复杂，除以往所了解的胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还存在非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统。支气管哮喘则与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有a．肾上腺能神经的反应性增加。NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统，其神经递质目前尚未阐明，可能是血管活性肠肽(VIP)和肽组胺酸甲硫胺酸。而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关。NANC兴奋神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统，其神经递质是P物质，而该物质存在于气道迷走神经化学敏感性的C类传人纤维中。当气道上皮损伤暴露出的C类纤维传人神经末梢，受炎性介质的刺激，引起局部轴突反射，沿传入神经侧索逆向传导，并释放感觉神经肽，如P物质、神经肽、降低素基因相关肽，结果引起支气管平滑肌收缩、血管通透性增强、粘液分泌增多等。
4．气道高反应性
气道高反应性(BHR)常有家族倾向，受遗传因素影响，但外因性的作用更为重要。目前普遍认为，炎症是导致BHR最重要的机理之一。当气道在受到过敏原或其他刺激后，由于炎症介质的释放和炎症细胞的浸润、气道上皮和上皮内神经的损害等而导致BHR。此外，BHR与β-肾上腺素能受体功能低下、胆碱能神经兴奋性增强和
NANC神经的抑制功能缺陷有关。在病毒性呼吸道感染、过敏原和So２、冷空气、干燥空气、低渗和高渗溶液等理化因素刺激，均可使气道反应性增高。
【临床表现】
典型的哮喘发作前有打喷嚏、流涕、咳嗽或胸闷，如不及时处理可因支气管阻塞加重而出现哮喘。患者被迫采取坐位或呈端坐呼吸，咳嗽多为干咳或少痰，严重者可有紫绀，肺部可见胸廓饱满，双肺听诊可闻及大量哮呜音，心率增快，轻者可自行缓解，重者需用平喘药物后方可缓解。缓解期如常人。
【实验室检查】
外源性哮喘的嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE增高，合并感染时，血及痰中的中性粒细胞增高。X线检查，发作期双肺透光度增高，缓解期可无异常。肺功能改变，发作期肺活量降低，功能残气量增加，缓解期各项肺功能指标可恢复正常，说明气道功能的可逆性。
【诊断】
根据病人典型的临床表现：起病突然、胸闷、喘憋、呼吸困难，双肺可闻及大量哮鸣音，给予支气管解痉剂可迅速缓解等即可作出诊断。
气道炎症的诊断指标：哮喘是一种气道慢性炎症，当炎症较明显时，可出现一些人们所熟悉的临床症状。但在缓解期的哮喘病人。气道的炎症仍然存在。靠纤维支气管镜作气道粘膜活检固然是判断炎症程度可靠的方法。但在临床不实用。采用非特意性支气管激发实验检测气道高反应性，或昼夜呼气峰流速的变异率测定，可在一定程度上反映气道炎症的存在及程度。
【治疗】
1．去除病因找出和避免变应原，进行脱敏治疗。
2．控制炎症 目前在抗炎药物中较肯定的有两类：皮质类固醇及色甘酸钠尼多酸钠，其中吸人性的皮质类固醇已成为治疗哮喘的一线药物。同时配合使用支气管扩张剂，如氨茶碱、喘定，抗过敏药如酮替芬、特非那丁等，合并感染者可根据痰培养结果选用敏感而有效的抗生素。
3．巩固疗效在缓解期应鼓励患者参加力所能及的体育锻炼，以增强机体的抗病能力。 |
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