第一节 病 因
引起脑缺氧的原因是多种的，一般可分五类。
一、循环性或缺血性
　　氧气运输障碍如全身麻醉时心跳停止或肺动脉栓塞时心跳停止，Adams—Stokes综合征、周围循环衰竭等。
二、呼吸性或缺氧性
　　肺泡氧气不足如高空飞行、各种原因引起的窒息、呼吸肌麻痹、癫痫大发作等。
三、贫血性或血红质性
　　血液内还原血红蛋白减少如一氧化碳中毒、全身麻醉、严重贫血等。
四、组织性或组织中毒性
　　由于细胞内呼吸障碍，细胞不能利用氧气，如氰化物中毒。
五、低血糖性
　　虽然脑血管内氧分压不低，但由于缺乏葡萄糖，氧不能被利用，其结果与其他类型的缺氧相同。
　　上述不同类型缺氧情况皆较明确；心脏停止搏动，全身各部必然出现缺氧现象。窒息、一氧化碳中毒引起组织缺氧的机制比较简单；氰化物中毒引起细胞呼吸障碍亦不难理解；癫痫大发作引起的病变与其他原因所致的缺氧改变完全一致，但其产生的机制尚未完全明确，现尚有争论。有些学者如德国的Scholz根据脑电图的资料认为，在癫痫大发作时，所有的皮质细胞皆处于高度兴奋状态，所需的氧气约较正常活动高50倍，而血循环供应则因血管运动功能紊乱而减少，因而出现相对的缺氧，称为耗用性缺氧；另有些学者则认为，在癫痫发作的强直期，患者呼吸停止，全身发绀，出现一般窒息现象。著者同意后者的看法，因为小发作或局部发作不引起缺氧改变，只有大发作，尤其是持续性发作才有这种典型改变。
　　在另一种情况下，氧气的来源、供应或利用都无问题，但由于缺少某种物质而使神经细胞氧化过程不能进行，同样可引起脑组织相似改变。胰岛细胞瘤或胰岛素休克治疗皆会引起血糖过低，神经细胞得不到足够葡萄糖时，其氧化过程必然受到阻碍，其后果与真正缺氧无异。
　　以上的分类根据是缺氧的发生原因或机制，并考虑病程及后果。从病变的性质分类为：①急性缺氧——缺氧的时间短暂如呼吸停止几分钟，虽然严重者很快死亡，轻者亦不免有大量组织的破坏。但以后同样缺氧情况不再复发，因此病灶亦不发展而只留下瘢痕。②再发性缺氧——缺氧时间虽短暂，但经常复发，如癫痫大发作及胰岛素休克治疗等。每次发作都可加重神经细胞的损害，引起慢性进行性病变。③慢性缺氧——长期持久的缺氧如某些发绀性先天性心脏病，经常处于血液氧含量不足的状态，严重的发绀性先天性心脏病患者的血液含量往往与居住在海拔5 000～8 000m高原的居民的血氧含量相等，这些又有另一种慢性改变(见慢性缺氧的病理变化)。为便于病变的描述，采取后一种分类。

第二节 病理变化
一、急性缺氧
(一)早期改变
　　肉眼观察：脑膜血管高度充血，脑水肿，表现为脑回变宽、脑沟变窄，可出现海马钩及小脑扁桃体延髓疝等。脑实质同样亦有充血，切面有时可见散在点状出血，脑皮质可出现与表面平行的带状坏死如白线状，称为假分层性坏死，不显著时，常不易发现。偶然可见双侧苍白球坏死或囊腔形成多见于一氧化碳中毒。总之，大体的改变不很突出，若无详细显微镜检查，则病变的本质常被忽视，这就是本病在过去一直未得到病理学家们应有重视的主要原因。其他器官亦有严重充血及点状出血(心包膜、胸膜等)，心脏及大血管内血液无凝固现象。
　　显微镜观察：病变主要表现在神经细胞呈局部缺血性改变，胞体轻度缩小，胞膜与周一围分界清楚，胞浆尼氏体消失，呈均匀淡蓝色(尼氏染色)或淡红色(HE染色)，胞核固缩常为三角形，结构及核仁皆消失。这种改变广泛出现于神经系统的各部。凡胞核已固缩则病变不可逆，细胞多在4～5d内消失；另一种病变为局灶性神经细胞消失，致使脑皮质染色较浅，称为转白，范围大小不等。髓鞘亦受损害，最常见的为脑皮质内的放射纤维，白质内的纤维亦不少见。早期常为小血管周围的脱髓鞘，有时亦可聚成片，髓鞘肿胀、断裂、呈球状。轴索亦有弯曲、断裂、破坏等改变，颇似多发性硬化的早期改变(不同之处在于血管周围无胶质细胞浸润)。引起此种改变的机制多为缺氧的直接作用及神经细胞变性而引起的继发性变性，但小血管尤其是小静脉的血流迟缓或血栓形成也可能为其次要因素。后者常为一氧化碳中毒晚期症状的基础。一氧化碳中毒或由于使用全身麻醉剂一氧化氮(N20)不当使吸入气体中氧的含量过低，而招致缺氧的患者，从急性缺氧恢复后常无任何症状，只有经过一段时间复出现精神症状或痴呆。尸检时肉眼观察即可发现大脑白质有大片脱髓鞘。根据症状的复发及病变的分布，有些学者认为缺氧后引起的血循环障碍，导致大脑大静脉引流区域有血栓形成，血管壁亦常有肿胀及变性；而由皮质浅静脉引流的弓状纤维不受损。
　　缺氧病变时胶质细胞的反应有其特点，胶质细胞不仅无坏死而且有增生：神经细胞消失有较少的部分，胶质细胞反应亦少或缺如。消失较多的部分如转白区出现较多棒状细胞与皮质表面排成垂直状，其胞浆及树突近端皆含脂滴。星形细胞亦有大量的增生，尤其在大脑白质，其核胀大，染色质疏松，呈泡状，有时可出现核仁；胞浆一般很少，但有时亦可较多，多核或分叶状巨细胞(Alzheimer细胞)，偶然亦可出现。少突胶质细胞的反应不显著，只有少量增生，在变性神经细胞周围形成卫星现象。中胚叶组织反应更为轻微，脑膜血管周围的大单核细胞略有增加，偶尔有少数淋巴细胞浸润。灰质内的细胞周围与血管周围皆水肿，白质水肿更严重；血管周围组织常有疏松现象或含有大量蛋白的渗出液，在HE染色切片上呈粉红色。产生水肿的原因并非渗透压减低，而是由于缺氧引起血管壁的通透性增强及缺氧造成细胞，尤其是胶质细胞的胞浆中液体增加，称之为细胞中毒性水肿。所以，白质脱髓鞘及星形胶质细胞增生皆是水肿引起，其实都是缺氧的后果。脑膜及脑皆可有少数点状出血。
　　神经细胞局部缺血性改变及局灶性神经细胞消失，往往能指示其发生的原因(缺氧)。病灶规律性的分布或选择性分布，如大脑皮质某一细胞层，海马的某一段，小脑皮质的 Purkinje细胞，苍白球，橄榄下核等改变，对缺氧的诊断更具有意义。同一致病因素为何引起选择性分布，一直是学者们争论的焦点，现在存在着两种相对的学派。一个学派认为循环障碍是引起这种选择性损害的原因。 Spielmeyer及其学派认为，海马与苍白球皆由脉络膜前动脉供应，而此动脉较长，功能上属于终动脉。所以，缺氧时容易引起此两处的损害。但是循环障碍学说不能解释大脑皮质某一细胞层及小脑的Purkinje细胞单独受损，因为这些细胞并非有单独动脉供应。另一学派则认为神经系统内某些细胞群或某些神经核对致病因素特别敏感即Vogt创立的特异亲和性学说(pathoklisis)而引起选择性损害。不同部位的神经细胞对缺氧的耐受性确有不同。一般说来，进化越高的组织其耐受性越低。大脑皮质经过3．5rain完全缺氧后，即不能恢复；而延髓的呼吸中枢及血管运动中枢经过30min缺氧尚能恢复。生物电的资料说明同样的事实：血循环断绝10～12s后，小脑的自发生物电即消失，14～15s后大脑生物电现象亦停止，尾状核在25～27s以后消失，外侧膝状体在32～37s以后消失，但延髓的生物电至2min后尚存在。然而有关的尸检及动物实验的资料与电生理实验的资料并不一致，有些学者根据其个人经验认为，大脑皮质包括海马为最敏感，其次为小脑的 Purkinje细胞，再次为橄榄下核、丘脑、纹状体；而苍白球、黑质、丘脑底核耐受性较高，脑干运动核的耐受性则更高。其他学者有根据其个人资料认为，基底核各核对缺氧特别敏感，因此特异亲和性学说同样不能圆满解答这一个问题。兹将各部典型病变描述于后。
　　1．大脑皮质 有弥散性神经细胞局部缺血性改变，常在第三层更为显著。更典型的改变为分层状神经细胞消失及组织疏松，多位于第三层深部及第四层表层。在尼氏染色标本中，用低倍镜明显地观察到较长的白色带状病灶，有时仔细用肉眼观察同样可发现。过去曾称为分层性坏死(1aminar necrosis)，因其并非严格地局限于一层以内，故改称为假分层坏死(pseudo-laminar necrosis)。偶然亦可出现于第五层细胞中，有时亦可同时在第三、四及第五层出现。有时病变较轻，神经细胞高度变性，核固缩，胞体缩小，周围有严重水肿，又称为假分层性水肿(pesudo—laminar oedema)，其实与神经细胞消失的意义相似。上述改变可出现于大脑的任何一叶，往往双侧不对称。假分层性坏死为缺氧的典型病变，可发生于暂短的心跳停止、周围循环衰竭、高空飞行、呼吸停止、持续癫痫发作、一氧化碳中毒、严重急性或慢性贫血及氰化钾中毒等。在电惊厥、脑震荡等时偶然亦可出现。这种改变的发生机制仍未确定，脑皮质各层细胞的血液供应皆来自大脑动脉的浅支，不可能从血管分布解释。第三层的小锥体细胞在进化的过程中相对出现最晚，为最高级的部分，而且该层的血管供应又特别丰富，因此Mabeeba等认为这些事实都说明第三层细胞即发育最高部分，又需要氧最多，当然对缺氧也最敏感。这个学说有一定的事实根据，但不能解释为何第三层浅部细胞不易受累，而第四层的颗粒细胞却常受损。最近，德国某些学者在实验动物中引起缺氧后，即刻将动物杀死，再用联苯胺将血管内的红细胞染成黑色，这样可以估计血管在临死前的情况。他们经常发现脑皮质第三层或第五层常有贫血，即小血管收缩而使此处染色较淡。所以，他们认为小血管运动功能失调为引起此种改变的重要因素。小血管舒、缩的变异很大，死后改变是否能代表生前的真实情况，是值得考虑的。有时假分层性坏死乃由许多细小的病灶区连接而成，似乎说明血管的因素是不可忽视的。
　　一般说来，顶叶及枕叶受损较重而额叶与颞叶较轻，但作者的经验并不如此。有时额叶较顶叶或枕叶重。曾遇到一例电击伤后遗留重型精神病，尸检发现扣带回有坏死而大脑其他各叶较正常。
　　2．海马 大脑的边缘皮质，神经细胞只分三层：分子层、锥体细胞层及多形细胞层。锥体细胞又分为三段。h。或Sommer段：与下脚相联，沿侧脑室下角底部走行；h。或抵抗段：较短，在齿状回以外；h。或终段：包括于齿状回内。海马由大脑后动脉所分支的3～5个海马动脉供应，它们又向前后分成多支，互相吻合成15～20个血管丛；每一血管丛又分成三个主支，第一短支供应前下脚；第二支最长，进入海马沟，经过其白质而供应 h。段，常称为段动脉；第三支经过齿状回的颗粒层而供应终段及抵抗段，称为海马背动脉。在各种缺氧情况下，海马的病变都是最典型的，但并非累及全部海马，而只是其中的某一段受损。1880年德国学者Som— mer已发现海马的损害只限于其腹外侧部或 h，段的锥体细胞，其它部分则比较完整，因此后来此段即被称为Sommer段。一般h。最常受损，其次为h。，然后为齿状回的颗粒层；最少受损的为h。，因而称为抵抗段，损害常为对称性。变异情形亦不少见，如终段受损而其他各段正常或只有一侧的Sommer段受损而对侧完整；有时Sommer段及终段皆消失而唯独抵抗段及齿状回的颗粒层尚完整；偶然抵抗段可单独受损而其他部分皆正常。海马的改变几乎在各种缺氧时(包括胰岛素休克)出现，其发生的原因虽较肯定，发生的机制尚有问题。海马各段受损一般有一定次序，如Sommer段最常受损，抵抗段最少受损，似乎符合特异亲和性学说，但许多病例并无此种规律，不能支持这个学说。Sommer段由比较恒定的动脉供应，因此有些学者认为此支较长，容易发生循环障碍；但其他许多部位的损害并不依据血管分布，如抵抗段、终段及齿状回的颗粒层均有海马背动脉供应，但病损有时单独侵犯其中之一部分，而表现为终段内锥体细胞消失而齿状回的颗粒层完整；或表现为段动脉供应的h．段受损，同时海马背动脉的终段及齿状回的颗粒层亦受损，而抵抗段完整，因此无法用血管解剖因素来圆满解释。
　　3．小脑皮质Purkinje细胞常受损，可为片状，亦可为散在性，偶然颗粒细胞亦可单独受损。小脑皮质各细胞对缺氧的敏感性不相同，一般以Purkinje细胞为最敏感，分子层的小细胞次之，然后为颗粒细胞层内的高尔基第Ⅱ型细胞。有时部分小叶甚至完全波及，所有的神经细胞皆受损害
　　4．苍白球病灶常为对称性，范围常不恒定，有时为其内侧部，有时为外侧部；有时可为其前段或后段，有时亦可为散在性局灶病变。苍白球的病变常见于一氧化碳中毒、麻醉意外、氰化物中毒及高度贫血，而很少出现于循环性缺氧如心跳停止或窒息。
　　5．小脑的齿状核及延髓的橄榄下核对缺氧敏感，损害常为对称性，尤其是橄榄下核，但不对称或单侧病变亦不少见。病变多局限，有时也可累及整个核。
　　6．纹状体及丘脑 同样可出现病灶，可能为对称性，常为散在性局部病灶，常与大脑皮质、小脑皮质的病变同时出现，但发病率远较大脑、小脑皮质为低。
所谓选择性病变并非意味着某些部分出现损害，而其他部分皆不受影响。轻度缺氧可能只累及最敏感部分，严重时则广泛的波及不敏感部分如延髓的各核及其网状结构而引起死亡。这些选择性病变无法单纯用特异亲和性学说或血液供应紊乱来解释，看来这两种因素同时存在，而且循环障碍不只限于较大的血管，而毛细血管异常也起重要作用。
　　其他器官亦有病变，如心肌有散在性坏死灶，肝脂肪变性及凝固性坏死，肾曲小管上皮坏死等。
　　如患者已无自主呼吸而应用人工呼吸以挽救病人，这样数日或几星期后，循环的衰竭，大脑无血运即出现全部坏死。尸检所见脑重量增加，组织变为半液体状，大脑灰白质界限不明，镜下神经细胞不着色，原浆有空泡，可谓体内自溶或呼吸器脑。

(二)晚期改变
　　肉眼观察：脑表面常无明显改变，有时某一部分可能出现萎缩现象。脑膜变厚，灰质变硬常呈白色，表面高低不平，故称颗粒性萎缩(granular atrophy)，小脑亦可能出现小叶萎缩，纹状体亦可由于继发性髓鞘增生而现花纹状，称为大理石状态(status marmoratus)。
　　显微镜观察：胶质细胞增生为晚期病变特点，在急性缺氧期即已出现。一般在第3～4天始有棒状细胞与肥胖细胞形成。胶质细胞增生与神经细胞受损的程度有关，或者说要视缺氧的程度而定。神经细胞消失较少时，可无明显胶质细胞反应，只有消失较多时才有明显胶质细胞增生。损害较重时大脑皮质有广泛的神经细胞消失及胶质细胞增生，原有的分层结构消失。随着时间的消逝，棒状细胞、少突胶质细胞及星形细胞皆逐渐减少，而星形胶质细胞的原纤维却逐渐增加，形成弥散的瘢痕组织，严重时可引起广泛的不规则收缩——颗粒状萎缩。大脑皮质的假分层性坏死最后亦由星形胶质细胞及其纤维代替，形成带状胶质增生，称为假分层性硬化。海马锥体细胞的消失亦由同样胶质纤维代替，称为海马硬化(hippocamral sclerosis)。小脑 Purkinje细胞的消失常由其附近星形胶质细胞(称为Bergmann细胞)增生来弥补，这些细胞的纤维常向上蔓延至分子层呈灌木状。其他区域有神经细胞消失，也有胶质细胞增生。有些学者认为，胶质细胞的增生是神经细胞消失的反应；但有些学者认为，胶质细胞的增生乃因缺氧所致。作者认为，两种因素同时存在。过去对缺氧病理认识不足，曾将大脑及皮质颗粒状萎缩及纹状体大理石状态认为是先天性发育畸形。
二、再发性缺氧
　　持续癫痫发作引起缺氧改变已如上述。一次大发作并不造成严重损害，患者也不因之死亡，但每次发作必遗留轻度损害。反复发作则使脑发生损坏。胰岛素休克重复多次，亦有同样后果。
　　肉眼观察：脑膜及脑多无异常。若发作次数频繁，脑膜可能轻度变厚，脑可能有轻度萎缩。
　　显微镜观察：海马的改变比较常见。 Sommer段或其他段的锥体细胞皆有消失，伴有星形胶质细胞及其纤维、棒状细胞的增生，即所谓海马硬化。这种改变过去认为是原发性癫痫的原因，近来确已证明为癫痫发作的后果，而且亦证实这种改变并非癫痫所独有，而在任何缺氧情况中均可出现。大脑皮质有散在的神经细胞消失，可为小片状，往往与血管有关；或为弥散的。轻者不易发现，因神经细胞的消失只达10 ～15％，不易为一般镜检发现。星形胶质细胞与棒状细胞皆有增生，这些细胞的增生使神经细胞的消失更不明显。所以，有些学者认为，轻度缺氧不影响神经细胞，而只引起胶质细胞增生。星形胶质细胞及其纤维的增生在大脑皮质的分子层常较显著，其原纤维与脑膜平行或向下深入第三层，常称边缘硬化，亦会被认为原发性癫痫的原因。在小脑则从Bergmann细胞层向上直达脑膜，呈灌木样。室管膜旁的白质及脑内小血管周围皆有胶质纤维的增生。多次癫痫发作及胰岛素休克虽然不引起脑的严重改变，但肯定对脑有破坏作用，认识这一点有极重要意义。控制癫痫发作更为医务工作者的迫切任务，施用胰岛素休克治疗时应考虑可能的副作用；研究精神分裂症的病理改变时亦应考虑休克的作用。不少学者曾将胰岛素休克在脑内所引起的改变当作精神分裂症的病变，而断定此病为所谓器质性精神病，是不恰当的。
三、慢性缺氧
　　这种情况不常见，只发生于严重的发绀性先天性心脏病如Fallot四联症，可引起苍白球、丘脑底核及小脑齿状核的损害，一般无大脑及小脑皮质的改变。
　　上述三种缺氧皆有其共同性，即在神经系统某些区域出现相同病变，认识这种共同性有助于缺氧的诊断。缺氧发生的方式不同，其损害的分布也各异，了解这一点有助于确定缺氧产生的原因。急性循环障碍包括心脏停跳、休克、窒息，所引起的损害主要在大脑皮质，包括海马及小脑皮质，而苍白球及纹状体很少受损。急性血氧饱合度减低而血循环并无障碍时，一氧化碳中毒、氰化物中毒等，苍白球的损害与大脑皮质及小脑皮质的相似，皆较为严重。不同方式所产生的缺氧为什么在分布方面有所不同，迄今仍是一个悬而未决的问题。血管运动功能障碍可能成为这个问题的关键，但要较圆满解决这个问题，尚有待进一步研究。

第三节 病变与临床的关系
急性缺氧的临床症状可分为三期。
一、昏迷期
　　由于大脑皮质广泛受损，患者的意识消失；又因皮质下中枢及脑干皆有不同程度的受累，各种反射如瞳孔对光反射、角膜反射、腹壁反射、踝反射及各种深反射皆可减低或消失；对疼痛刺激的反应变为迟钝或消失。常出现肢体瘫痪或癫痫大发作。重者几小时或几天内脑干生命中枢麻痹，呼吸停止循环衰竭而死亡。昏迷期的特点为大脑皮质与皮质下各区域皆处于抑制状态，所以条件反射(意识)、无条件反射皆丧失。
二、去皮质综合征期
　　部分受损较轻的患者从昏迷中苏醒过来即恢复正常，多数则经过长短不一的昏迷期(几天到几周)而逐渐进入去皮质综合征期。此时皮质下中枢及脑干受损较轻而恢复，大脑皮质则因受损较重仍处于抑制状态。患者双眼睁开，但意识并未恢复；安静地睡卧，无任何自发动作，外界刺激除引起某些无条件反射外，无任何反应，呼之不应，不能凝视事物；大小便失禁，饮食完全不能自理。瞳孔对光反射、角膜反射等皆很灵敏；由于脑干功能已恢复，瞳孔对光反射、角膜反射等皆灵敏。眼头反射(即将患者头抬起双眼球皆向下，头向下则双眼球则向上)、眼迷走反射(将头转向左侧双眼球转向右凝视；头转向右则双眼向左)也都可引出。正常成年人已不再有的反射如吸吮、紧握反射、强直性颈反射等亦可出现。这些现象说明大脑皮质仍受抑制而出现这些原始反射。有时亦可有偏瘫或四肢瘫痪，脑电图往往出现弥散性慢波。由于患者尚无意识活动，许多医师误认为昏迷。与昏迷不同的是大脑皮质下各区的功能恢复，很多反射性活动重复出现。认清这点在诊断及处理病人时很重要。
三、痴呆期
　　经过几周或几个月的去皮质综合征期后，大脑皮质残存神经细胞功能逐渐恢复，患者的意识活动也相应出现，脑电图可能出现正常a波。恢复较好的患者能自理日常生活。总之，由于大脑皮质有较弥散性损害，患者原有的智力不能完全恢复，只有痴呆的程度不同而已。但医生决不可因脑组织受损后不能再生而对患者失去信心。由于脑细胞代偿功能较强，患者经过一段时间的耐心训练，智力皆可好转。
　　一氧化碳中毒的损害除在大脑皮质外，常有双侧苍白球及纹状体的改变。因此，锥体外系症状如僵硬或舞蹈病及手足徐动等不自主动作亦出现。少数患者从昏迷状态中苏醒后，一切比较正常，经过2～3周，由于继发大脑白质脱髓鞘，患者又发生昏迷甚而死亡。
　　再发性缺氧如癫痫大发作，虽每次所引起的脑损害较轻微，久后亦可引起精神症状或痴呆。