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| 脊髓小脑性共济失调1型
(SCA-1) |
遗传性脊髓小脑性共济失调1型(spinocerebellar
ataxia type 1，SCA-1)(OMIM：164400)可归于ADCA I型。主要临床特征为共济失调、构音障碍、进行性运动功能障碍和吞咽困难等，病理改变选择性累及小脑蒲肯野细胞、脑干脑神经核和下橄榄核、脊髓小脑束等部位。先前研究表明SCA家系与6号染色体上的人类组织相容性白细胞抗原(HLA)连锁，Mckusick将与6p连锁的SCA特称为SCA-1。Orr等(1993)克隆了位于染色体6p22～23区域的SCA-1疾病基因，其蛋白编码区内的CAG三核苷酸扩展突变是患者致病的分子基础。正常等位基因的(CAG)n拷贝数为6～44次，SCA-1患者则至少有一条等位基因的(CAG)n拷贝数在40～88次之间。
目前已经证实SCA-1为全球性疾病。只是在不同研究、不同种族的流行病学调查中差异较大，国外文献报道ADCA I型患者中SCA-1占6％～50％，在所有显性遗传共济失调中SCA-1占5％～33％。英国、法国以及部分意大利研究中SCA-1发病率相对较高，而德国SCA-1患者相对较少。国内唐北沙等首报SCA-1的基因诊断，大样本家系(CAG)n突变检测中SCA-1仅占4.70％，发病率并不高，提示存在一定的种族差异。
【分子遗传学与发病机制】 SCA-1呈常染色体显性遗传。与SCA-3／MJD、DRPLA等三核苷酸扩增突变疾病一样有明显的遗传早现现象。由于正常等位基因的CAG重复被1～3个CAT重复中断，而异常等位基因的CAG重复之间并无任何结构，所以有人推测未被阻断的CAG重复使得SCA-1基因倾向于不稳定，并出现新的疾病范围内的突变，或者使疾病范围内的突变进一步扩展，这也是SCA-1遗传早现现象存在的分子基础。
SCA-1在父系遗传中子代较亲代发病年龄平均提前10年左右。这与SCA-1患者的扩增(CAG)n结构在生殖细胞减数分裂中很不稳定有关，在父源性传递过程中该结构具有进一步扩展的趋势，而母源性传递过程中则具有进一步缩减的趋势。
1993年Orr等发现染色体6p22～23区域中含有(CAG)n三核苷酸多态位点，该(CAG)n结构在 SCA-1患者中发生了杂合扩展，1994年Banff克隆了SCA-1基因的全长cDNA。该基因由9个外显子和8个内含子组成，转录生成10666bp的
mRNA。Northern杂交显示SCA-1基因在全身组织中都具有转录活性，其编码产物——ataxin-1(OMIM：601556)分子量约为87000～100000，和已知的任何蛋白均缺乏同源性，功能尚不明了，推测可能是一种细胞内可溶性的蛋白组分。缺乏ataxin-1的裸鼠模型并不产生任何小脑体征，而是表现出学习功能减退，说明SCA-1是由获得性突变、而非缺失性突变引起。虽然SCA-1的mRNA分布在神经组织和非神经组织中并无差异，但中枢神经系统中的ataxin-1蛋白水平远高于周围组织(2～4倍)。免疫组化研究显示ataxin-1主要存在于小脑齿状核、脑桥、苍白球、尾状核、壳核以及皮质神经元的细胞核内。在小脑蒲肯野细胞中高表达，除强烈的胞核染色外，胞浆也染色阳性。而在非神经组织如淋巴母细胞、心脏、骨骼肌和肝脏中，该蛋白主要存在于胞浆。酵母双杂交证实两个ataxin-1蛋白之间可发生相互作用，同时富亮氨酸酸性核蛋白(LANP)、泛素、伴侣分子HSP40等都与其相关。其中，LANP与ataxin-1的相互作用是特异性的，它是SCA-1发病机制中一种候选的细胞特异性靶蛋白。LANP可在ataxin-1的polyGln结构域外与ataxin-1发生相互作用，而且受polyGln的调节。突变的ataxin-1使LANP不能执行正常的功能，与其他核因子分离，并刺激它与异常的核靶蛋白相互作用。
【病 理】 SCA-1患者大体标本显示橄榄脑桥小脑萎缩。镜下除橄榄脑桥小脑萎缩外，主要累及部位包括小脑的(尤其是连接部)蒲肯野细胞层、颗粒细胞层、齿状核、脊髓小脑束和下橄榄核，脊髓的Clarke核、脊髓小脑束、前角细胞和后柱，脑干的黑质、红核、橄榄脑桥小脑系统、脑神经运动核团(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅻ)以及外侧苍白球等。动物模型中，上述神经元变性脱失改变在中枢神经系统症状出现之前即已存在。细胞水平的病理改变主要为神经元核内包涵体形成。这种核内包涵体对泛素和带有扩展突变的
ataxin-1染色阳性，主要分布于疾病累及区域，与富亮氨酸酸性核蛋白(LANP)、泛素、分子伴侣 HSP40等相互作用。但是这种可见的核聚集并非为使动发病所必需。
【临床表现】 SCA-1患者多为中年起病，平均发病年龄为26～44.3岁，但在4～74岁之间均可发病，有明显的遗传早现现象。病程12～38年，直至延髓功能衰竭，最终死于反复肺部感染或延髓功能障碍所致的中枢性呼吸衰竭。其中父亲遗传的平均病程比母亲遗传稍长。SCA-1的表型相对一致，临床体征的进展也相对可预见。与SCA-2、SCA-3／MJD相比，
SCA-1患者在家系内部的表型变异相对较小。大部分患者的最初症状为进行性行走困难和口齿不清。
1．小脑体征 包括共济失调步态(单腿站立困难→走一字路不能→宽基底步态→指鼻不准等，以躯干共济失调明显)和共济失调语言，可有意向性震颤。
2．眼球运动异常 不到50%的患者伴有眼震，其他体征包括扫视追逐、睑肌回缩、凝视障碍和瞳孔扩大等，常见于疾病晚期；出现扫视异常后，眼震可消失；前庭眼反射常受累，而复视少见。
3．球麻痹 构音障碍可由于球麻痹而加重；轻度吞咽困难可发生在疾病早期，但严重的吞咽困难常见于疾病晚期并导致并发症的产生，常伴有舌肌萎缩和震颤；面舌肌萎缩、搐颤也可在晚期出现，但不如SCA-3明显。
4. 上运动神经元体征 腱反射亢进可在早期出现，伴或不伴痉挛状态，部分患者肌张力增高。
5．周围神经病 轻度周围神经病常在疾病中期(26～45岁)开始出现，可为感觉型或感觉运动型，主要表现为对称性远端感觉减退、本体感觉和踝反射消失；但全身腱反射减退很少见；可有肌萎缩和肌束颤动。
6．锥体外系症状 疾病晚期可出现肌张力障碍、舞蹈样动作和手足徐动症等；但帕金森样症状、搓丸样震颤和行动迟缓-强直综合征常提示为SCA-3，在SCA-1很少见。其他：少部分SCA-1患者有视力减退和视乳头苍白，部分患者在晚期可出现膀胱功能障碍；5％～73％的患者有不同程度的认知功能损害，包括不恰当的哭笑、注意力涣散、记忆力减退等。
CA-1患者的(CAG)n拷贝数与疾病严重程度和病情进展速度呈正相关，与患者发病年龄呈负相关。同时，(CAG)n拷贝数也与部分临床症状的出现有关。例如共济失调与腱反射亢进和中等程度扩增的(CAG)n拷贝数有关；而痉挛状态则与较大的(CAG)n拷贝数相关。另外，42%的SCA-1患者可出现周围神经病，但在(CAG)n拷贝数较大的患者中更为多见；而在SCA-3中，周围神经病的出现则常见于(CAG)n拷贝数较小的患者。另外，纯合子的疾病严重程度也与较大的突变基因(CAG)n拷贝数有关。
SCA患者除均有共济失调和构音障碍外，各基因型在表型上有一定特征，但也存在明显的表型重叠。其中，SCA-1以腱反射亢进、快速扫视振幅增高、运动诱发电位阈值升高、运动传导时间延长为特征；SCA-2以显著的扫视速率下降、帕金森样症状、肌阵挛或位置性震颤、脑桥萎缩为特征；SCA-3／MJD以凝视障碍、明显的痉挛状态和周围神经病为特点；SCA-4以小脑综合征和感觉性神经病为特征；SCA-5多为单纯的小脑综合征；SCA-6除单纯的小脑综合征外，一般没有家族史，且发病年龄大于50岁；SCA-7以视网膜变性、听力丧失、十岁以内发病为特点；SCA-8的主要表现有小脑综合征、晚发的痉挛状态和较轻的感觉神经病；SCA-10的特点是伴或不伴癫痫的单纯小脑综合征；SCA-11除单纯小脑综合征外，一般病程良性，伴腱反射亢进；
SCA-12早期有手臂震颤、晚期可出现痴呆；SCA-13多为儿童早期起病，以精神发育迟滞为特征；SCA-14的特点为早期发病的肌阵挛和共济失调。
【辅助检查】 运动诱发电位显示SCA-1患者的中枢及周围运动传导速度均减慢，眼球运动检测可发现扫视振幅升高；头颅MRI显示小脑、脑桥萎缩。
【诊 断】 选用合适引物进行PCR扩增获得含有(CAG)n结构在内的扩增片段，可作出SCA-1的基因诊断。正常人两条等位基因的(CAG)n拷贝数均在6～44次之间，患者及症状前患者则至少有一条等位基因的(CAG)n拷贝数在39～41次之间。虽然正常人和患者的(CAG)n拷贝数存在一定重叠，但突变型SCA-1基因的(CAG)n结构未被CAT中断，不能被sfaNI酶切，因此对于(CAG)n拷贝数为36～44的PCR产物必须进行进一步酶切分析以区分正常人和患者。
【治 疗】 目前无特殊治疗。可给予支持治疗和补充大量维生素等。 |
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