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| 伴视网膜色素变性的小脑性共济失调 |
研究发现一些常染色体显性遗传小脑性共济失调伴有视网膜变性，故将该表型归类为常染色体显性遗传的小脑性共济失调(ADCAs)的一种，由
Harding所分的ADCAⅡ型(SCA-7)。明显的父系遗传倾向提示该型的分子遗传基础为一种不稳定突变。SCA-7基因被定位于3号染色体短臂3q21．1～q12，且在患者中均可检测出一种含多聚谷氨酰胺扩展重复片段的异常蛋白。国内暂仅有王国相的一个家系报道。
【分子遗传学与发病机制】 属常染色体显性遗传。通过基因组扫描来自不同地方的家系，3个独立的小组均将SCA-7定位于3号染色体。联合采用位置克隆法和候选基因测序法克隆了SCA-7基因。开放阅读框区包含一段(CAG)n重复序列。SCA-7基因编码ataxin-7蛋白，它有892个氨基酸，其N末端有多聚谷氨酰胺残基。
SCA-7的CAG重复在对照组中呈多态性，重复数目7～17次之间。75％的正常的等位基因含10次重复，杂合率较低。所有患者的扩展范围变化很大，最少的含38次重复，最多的有130次重复。绝大多数代间传递与CAG重复数目的增加相关；而与数目减少关系很小。父系遗传中不稳定性高度增加(平均增加17±21次重复)，而母系遗传则较前者小些(平均5±5)。CAG重复数目增加到最大时可导致青少年性病例出现，通常由患病的父亲传递。SCA-7中最大的扩展数目及性别不稳定性程度均较已知的7种神经系统变性疾病的大得多。
正如其他CAG重复扩增疾病，CAG扩增重复数目与发病年龄呈明显的负相关关系。超过74％的发病年龄差异可用CAG重复数目来解释，提示其他遗传和(或)环境因素只起较小的作用。而且后代中扩展数目亦增加，这与ADCAⅡ家系中所观察到的遗传早现现象相一致，特别是在父系遗传中。遗传早现还与后代的症状严重程度正相关。病程与
CAG重复数目负相关。
【病 理】 病理改变主要在小脑及其联系纤维、齿状核、基底节，还可见于大脑皮质、锥体束等处。视网膜病理改变显示光受体双极细胞和颗粒细胞的早期变性，特别是在中央凹和凹周区域。后期视网膜内层亦可受累，视网膜层的色素上皮细胞有块状脱失和色素细胞的穿透。神经细胞病理可发现核聚集现象(核包涵体形成)。
【临床表现】 发病年龄各异，范围1～60岁，平均发病年龄29岁。通过患病的亲子对分析显示遗传早现平均为24年。父系平均遗传早现(平均28年)较母系平均遗传早现(平均18年)大些。超过50年的早现现象已在一些父系遗传中有所报道，其后代发病年龄较父亲早得多。由于这种亲代性别偏倚，大多数小于10岁的青少年患者是通过父亲遗传的。遗传早现同时也导致临床病程进展更快。早发型患者之病程可缩短至几年，而晚发型患者之病程据报道可长达30年。这种早现的程度在其他ADCAI家系中未曾出现。许多携带者至60岁，甚至到82岁时仍未发病。
小脑性共济失调和视力下降可同时出现，在许多患者中前者多为主要症状。年龄大于30岁，两者可同时出现。发病年龄大于30岁，共济失调常为主要体征，而发病年龄小于30岁时，既可单独出现视力下降，又可与小脑性共济失调并存作为首发症状。小脑性共济失调与构音障碍相关。许多患者除了眼征外(核上性眼肌麻痹和(或)眼球运动障碍)，还出现了锥体束征(腱反射增强和(或)跖反射伸展和(或)下肢痉挛)，振动觉减弱，吞咽困难，括约肌障碍。锥体外系表现(肌张力障碍)，肌纤维颤搐及精神发育障碍则较少见。而约1／4患者出现了听力下降，此未出现于其他ADCA患者。
ADCAⅡ的视力下降呈进行性的，最终导致双盲或偏盲。进行性视网膜黄斑变性首先影响中心视觉。周围视觉在早期尚保留。这可解释为什么患者在严重视力障碍前没有明显视觉症状，为什么夜间视觉不受影响。有趣的是，在患者主诉视力下降前几年黄绿色觉障碍已经出现。眼底异常改变常延迟出现，包括中央凹反射减弱，黄斑色素层进行性蜕变。后期可出现继发性视神经萎缩。电子视网膜成像显示异常的暗视反应，但图像反应可保留到较晚时候。
【诊 断】 脑成像显示小脑显著萎缩，特别是蚓部及脑干。这可能与大脑皮质中度萎缩相关，与橄榄脑桥小脑萎缩的病理解剖改变相一致。而且膝状体前视通路亦受累，可能是视网膜变性的后果之一。基因诊断有助于SCA-7基因分型和确诊。临床诊断有赖于典型的临床表现，头部影像学改变，眼底改变，及视网膜成像。
【治 疗】 无特殊治疗。 |
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