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| 第六节 脑桥中央髓鞘溶解症 |
1959年，Adams等人首次报道了一种界限清楚的获得性脑桥基底部病变，并称之为脑桥中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis，CPM)，其特征是髓鞘溶解，神经细胞及其轴突保存相对完好，无炎症反应及血管改变，整个病变以中线为轴呈对称性。在脱髓鞘疾病中，CPM有着相对独立的特点。临床主要表现为迅速出现的迟缓性肢体瘫痪，伴有面、舌、咽肌麻痹，患者沉默不语，但无昏迷，呈闭锁综合征表现，仅能通过眼球活动向周围示意。CPM病因还不十分清楚，临床诊断比较困难，治疗上尚无十分有效的办法。
【病因】
继Adams报道之后，许多学者对CPM进行了研究，认为CPM并非一种原发性疾病，而是中枢神经脱髓鞘疾病过程的一部分。到目前为止，还没有一例CPM以一种独立的疾病而被报道过。多数病例伴有酗酒和慢性酒精中毒(60％左右)、尿毒症、血管性肾病、肾移植、糖尿病、肝硬化、肝豆状核变性、Wernieke’s脑病以及其他营养不良性疾病。许多病例有电解质紊乱，如高血钠、低血钠、氮质血症、高血糖等。因此，CPM是一种继发于神经系统和其他慢性疾病基础上的病变。
在报道的致病因素中，还包括多种多样的感染，如伤寒、严重的败血症，以及常见的呼吸道和泌尿道感染。很明显，多种多样的病因在同一病人身上常可以重叠出现，如慢性酒精中毒和肝脏病变，糖尿病和肾病，肿瘤和恶病质。医源性的因素，如药物治疗也可增加CPM的患病率。
【组织学及病理学】
CPM的大体病理学改变主要集中于脑桥腹侧面，可以扩展到整个脑桥底部。病变呈双侧对称性，类蝴蝶状，位于脑桥缝周围，距脑桥背盖部较近。病变也可以为单侧性，甚至可以为多灶样。病变大小不等，大者可波及整个脑桥，小者需依靠显微镜诊断。
病变区域外观类软化灶，呈细小颗粒状，有些结构模糊，似梗死灶。有时可见病变区黄疸染色。病变大体呈连续性，其内有时也可见大致正常的组织块，如岛屿镶嵌。极少情况下，病变会累及脑桥背盖部及中脑脚。病人生存时间越长，其髓鞘脱失斑块越大，在患病数周的病人，可有相当大的病变斑块。
镜下可见病变部位髓鞘脱失斑块，但脱失并不完全，有时只是病变区染色稍浅，甚至有些神经纤维的髓鞘完全不受影响。与多发性硬化相比，CPM的髓鞘脱失很少累及脑桥背侧面，绝大多数在基底部正中两侧。
CPM病人的髓鞘脱失主要累及长束，也可累及脑桥神经核。这些病例镜下可观察到乳头状小体，颇似Wernicke’s脑病病变。从轴突上脱离的髓鞘最初像包含肥大细胞的团块，这些肥大细胞最终转变成格子细胞，充满了嗜苏丹染色的脂肪。镜下还可见到孤立的多核细胞，而正常的组织细胞多消失。
CPM病变中，轴突相对保存较完好，有时也可见到轴突水肿与轴突小泡，也有报道轴突皱缩、消失。大部分神经元保存完好，个别神经元胞体皱缩、尼氏体消失，也可见神经元缺血性改变(嗜酸性变)。神经纤维网(网状结构)严重稀疏，或呈坏死样变。电镜检查可见轴突裸露及轴突水肿，其中充满致密物质和多层小体。
在病变中，星形细胞呈现出多种多样的变化。有时可见细胞增生，但很少发现胶质纤维。脱髓鞘病变的边缘可有罗森塔尔纤维，还有报道甚至在轴索中也发现了这种纤维。
在脱髓鞘区域的外部边缘，可以见到核型巨大的有丝分裂象的星形细胞。有些学者报道，可见激活的星形细胞在病变周围的明显浸润。在使这些细胞激活的因素消失很久以后，仍可见到这一现象。正常的星形细胞及其他病理性星形细胞，特别是水肿区域的细胞，染色相对较浅。此外，在脑桥及其背盖部和脑的其他部位也可以见到巨核异常的星形胶质细胞。
脑桥及其基底的大血管病理变化通常不明显，或至多发现动脉粥样硬化性改变。而病变区域内的毛细血管显示有轻度的壁层增生以及濒死期出现的出血性改变，可能与病人肝脏疾病所伴随的出血倾向有关。血管周围的神经元胞体有时可为棕灰色的色素颗粒所覆盖。这些颗粒可能是甲醛颗粒，而且此现象只出现于神经元细胞。
脱髓鞘病变的病程通常为数天至数周，镜下可由髓鞘破坏的程度及细胞反应作为判断的标准。空腔形成及纤维胶质增生表明病变时间较长。
有些CPM病例的脱髓鞘病变并不仅限于脑桥，可累及其他部位如：卵圆中心、小脑白质、外侧膝状体及齿状核，同时也伴有广泛的星形胶质细胞改变。尽管脑桥基底的脱髓鞘性病变有时波及背盖部及小脑中脚，但中脑及延髓通常不累及。CPM的脱髓鞘主要特征是没有随之而来的脑桥小脑束或皮质延髓束的华勒变性。
【发病机制】
CPM属于一种特殊类型的脱髓鞘疾病，至今发病机制尚未清楚。经过大量的临床研究，发现CPM与一般的脱髓鞘疾病如多发性硬化的病毒感染和自身免疫发病学说不同，有着自身的发病特点。
CPM脑桥组织改变的一个重要特点是弥散性脑桥营养不良。病理检查有星形胶质细胞营养不良，可见与AlzheimerⅡ型胶质细胞相似的巨大裸露的星形胶质细胞核，同时还有基底脑桥弥散的、不完全的髓鞘染色苍白。
星形胶质营养不良在CPM的发病中起重要作用，但不能解释CPM的髓鞘苍白。慢性酒精中毒、Wernicke’s脑病、胼胝体进行性变性、肝脏疾患和Wilson’s病时，引起弥散性脑桥胶质营养不良。究其原因，上述疾病时肝脏蛋白质代谢障碍，产生酚化合物，这一毒性化合物充当了CPM第一阶段致病物质，引起胶质细胞营养不良。第二阶段是酚化合物的直接损伤引起了免疫过程，诱发了局部抗原抗体反应，结果产生脑桥基底部脱髓鞘改变。
胶质细胞营养不良和损伤可造成结痂形成，从而引起脑组织水肿、坏死和斑块。这种病变的部位、形状的改变和范围的大小对于CPM发生起重要作用。例如严重外伤后基底脑桥胶质细胞损伤和脱髓鞘，机制是外伤后颅内压增高，引起中脑移位，从而产生脑桥局限性水肿，使基底部胶质纤维形成和髓鞘溶解，有时由于该区的铁质缺乏甚至可发生出血。这种机制可解释为什么CPM在临床上可发生于各种原因的幕上压力增高之时。幕上占位病变如硬膜下脓肿、肿瘤以及创伤时出现CPM，提示由于损伤在幕上扩张而形成脑疝对脑干的物理压迫作用。
CPM继发于颅高压的学说正在吸引越来越多的学者关注，虽然不能解释在慢性酒精中毒时发生CPM的机制，但可以解释在血脑屏障局限性损伤的情况下局部水肿而发生的脱髓鞘。神经科临床上经常遇到颅内压增高的病人，须警惕CPM的发生。
血脑屏障的破环是CPM的又一发病因素。血管内液体外渗到白质内，引起少突胶质细胞的丢失，髓鞘脱失和轴突相对保留，以及星形细胞的变性。CPM损伤的伸延大部分沿着神经纤维的走行，这可以解释为什么在CPM中位于基底脑桥之上的丘系一般不受损伤。
另一个观点认为CPM是由于静脉回流的损伤，血管循环因素决定着CPM的范围和大小。这一观点尚有争论而未被普遍认可。
【临床表现与辅助检查】
一、临床表现
CPM的临床表现并无特异性，这就导致在磁共振技术应用之前，只有很少病人能于生前诊断清楚。CPM临床表现报道各异，一般包括有弛缓性痉挛性四肢瘫或下肢轻瘫合并球部症状，双侧面神经、舌咽神经和迷走神经麻痹，缄默，双侧Babinski征阳性，以及尿失禁。
McCormick和Danneel在69例病人的基础上总结出11种症状，依其出现频率为：①腱反射改变；②病理征；③四肢弛缓性或痉挛性瘫痪；④眼外肌麻痹；⑤瞳孔舒缩功能受损；⑥惊厥；⑦震颤；⑧构音障碍；⑨吞咽障碍；⑩扩约肌失禁；○11缄默。以上这些症状构成所谓脑桥腹侧综合征，其表现主要包括四肢瘫及眼外肌麻痹，眼球呈水平凝视状态，但病人意识保存，可以通过睁闭眼与外界交流，现多称为闭锁综合征。
因为CPM并非一种单纯的神经科疾病，而是许多慢性疾病的并发症，所以大多有其基础疾病的临床表现。最常见的为慢性酗酒和慢性酒精中毒，也有急性酒精中毒者，这些病人常常伴有其他并发症。CPM发病时绝大多数病人均处于营养不良、体质虚弱和脱水状态，常合并发热及低血压。如果病情不十分严重，一般只表现为意识混乱，但有时也会无明显诱因地突然陷入昏迷。并发症往往发生在病情暂时性改善之后，严重的并发症往往是导致病人死亡的重要原因。
对于CPM来说，精神改变一般无特异性，因为各种各样与CPM发病有关的临床情况均可以有它们独有的表现，如Wernick’s脑病、谵妄、精神病以及各种各样代谢性昏迷。
CPM较特异的神经系统症状是其第7，9，10对脑神经症状，表现为构音障碍或缄默，伸舌不能及吞咽困难，有时还伴颈部肌肉无力。但并非所有的病人均能观察到以上症状，可能与其脑桥病变程度有关。
还有一部分病人同时出现小脑半球、齿状核、蚓部及绒球小结叶的病变，这通常和Wernicke’s脑病的病程有关，或源于乙醇对小脑的影响。因为脑桥病变常出现四肢瘫痪，所以很难检出小脑体征。病人的运动障碍较常见，表现为下肢无力及四肢瘫。常见的运动障碍类型为弛缓性瘫伴腱反射低下，但合并早期脑部病变时，则可见肌肉痉挛及腱反射亢进。
Barbinski征和其他病理反射临床上并非鲜见。病人的感觉障碍较少见，可能因为绝大多数病人均处于过度虚弱状态，以致于不能配合感觉系统检查。
在MRI应用到临床以前，很难于生前确诊CPM并明确其病变范围。一些学者提出了病变的大小决定着临床表现及病情严重程度的假说，并据此推测较大面积的CPM才会导致神经系统功能障碍，但是尸检结果提示解剖学上的髓鞘脱失范围并不总是和临床症状相符合。
有些病人在病程中出现低血压，收缩压常低于lOOmmHg，低血压原因并非由于失血、休克或循环系统功能衰竭，这种低血压往往随着病情恶化而进一步降低。病人的发病无明显年龄段，男女比例约为1.5∶1。可发生于所有人种，但黑人比白人要少得多。对于中国人尚无确切的统计数字。
概括地说，CPM的神经系统症状包括意识障碍，脑神经受累，肢体无力，腱反射改变以及低血压。
二、辅助检查
(一)腰穿
结果并不特异，30％左右的病人可有CSF压力升高，约25％病人CSF细胞计数升高，有时出现脑脊液黄变。
(二)EEG
很少发现明显异常，有时可见广泛的慢波，且与意识状态有关。
(三)头部CT
可以为阴性。起病后数天，CT平扫可见脑桥基底部低密度区。病灶常侵及到颞叶前部，但较少累及到内囊、丘脑和大脑皮质。一般不向上侵及中央纤维束，常伴小脑及皮质弥漫性萎缩，造影后无增强，无占位效应。
(四)头部MRI
T1加权像脑桥基底部呈低信号，T2加权像表现为均匀高信号，并随回波的增加而增高。
(五)血钠
常见低钠血症。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
诊断主要依据：①CPM的典型脑干症状：意识混乱，脑神经受累，四肢瘫，腱反射改变，病理征阳性及低血压。②病史中有慢性酒精中毒、营养不良、恶病质等消耗性疾病，伴血尿素氮或血氨升高，低钠血症等。③辅助检查中头部CT平扫可见脑桥基底部低密度区，尤其是头部MRI出现脑桥基底部长T1、长T2信号病灶，对诊断极有帮助。
二、鉴别诊断需要鉴别的疾病有下列几种。
(一)脑干梗死
病人多有高血压、高血脂、动脉粥样硬化等病史，起病突然，经扩容、扩血管、营养神经治疗多数有不同程度的好转。头部CT可提示低密度灶。病理上可见神经元缺血坏死，轴突丢失，甚至组织破坏形成囊腔。
(二)脑干炎症
很多有明确的“感冒”或其他感染史，炎症并不局限于脑干，可波及整个中枢神经系统。经抗感染、免疫治疗及支持治疗后，症状有可能完全恢复。绝大多数不伴慢性酒精中毒等消耗性疾病史。头部MRI可见脑弥漫性水肿及脱髓鞘。
(三)脑干肿瘤
绝大多数有占位效应，病变缓慢发展，经抗感染，支持治疗等手段后均无效，头部MRI可见肿瘤病灶。
(四)多发性硬化
症状可以缓解，但可以多次发作，无肝脏疾病及低血压发生。病变不限于基底脑桥，可发生于中枢神经任何部位。病理上有髓鞘脱失和显著的胶质纤维增生。
(五）Shilder硬化
在儿童病人，CPM与Shilder硬化较难区别。Shilder硬化起病多呈亚急性进展，常以视力减退，癫痫发作，言语障碍或精神衰退起病。也可以头疼，呕吐起病。随病程进展，可以出现肢体瘫痪，共济失调及假性球麻痹。病理为大脑半球白质广泛脱髓鞘病损，切面病损呈半透明，深灰色与胶冻状，两侧常不对称，往往以一侧枕叶为主，偶见脑干及脊髓病损。病变中央区轴索可完全破坏，组织中可见髓鞘分解颗粒，星形细胞增生，肥大。
(六)Wernicke脑病
其病因主要是硫胺素缺乏，原因可能是由于进食差及过多的乙醇摄入。补充维生素B1后，症状随之减轻或消失。病理上，Wernicke脑病的灰质组织病理学改变与CPM的灰质病变十分相似，神经核周体及轴突保存相对完好，但Wernicke脑病与CPM的病变部位不同。
(七)胼胝体进行性变性
是一种少见的发生于酗酒者的疾病，它的组织病理学的变化与CPM较为相似，但病变主要发生在胼胝体中央。
(八)亚急性坏死性脑髓鞘溶解症
其临床表现与营养不良或慢性酒精中毒无甚关联，但与先天性代谢异常有关。CPM可以同时合并wernicke脑病，Wernicke脑病也可以同时合并胼胝体进行性变性，但亚急性坏死性脑髓鞘溶解症从未报道与胼胝体进行性变性病同时出现。亚急性坏死性脑髓鞘溶解症多有家族聚集倾向。
【治疗】
CPM的治疗多无特殊，包括原发病的治疗和对症治疗。如有慢性酒精中毒可戒酒并给予维生素B1，如营养不良可适当补充营养，如有感染可应用抗生素，如有全身衰竭则给予静脉补液及能量支持疗法，如病人贫血严重时，可酌情给予输血或红细胞，如有低钠可给予补钠，但纠正低钠不可过快，慎用高渗盐水，原则上限制液体摄入量。
如果病人免疫系统功能异常，可予以调节免疫药物，如激素或丙种类球蛋白等。
【病程及转归】
CPM的病程较短，进展快，死亡率高，1/3的病例于2周内死亡，1个月内死亡率为75％，2个月内死亡率为90％。目前报道CPM的最长存活病例为1年，而且在这1年中，病人一直处于意识模糊及醒状昏迷状态。
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