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| 第十一节 慢性复发性脱髓鞘性周围神经病 |
1958年Austin根据慢性复发病程、神经变粗及对皮质类固醇反应较好将此种多神经病与GBS相区别，命名为慢性复发性炎性周围神经病。此两种病均被认为是一种免疫介导的病，均表现为广泛的多神经根神经病，均有CSF中蛋白细胞分离及显示为脱髓鞘神经病的神经传导阻滞，病理改变也相似，因此很相近。但临床不同，预后不同，对治疗反应亦有区别，应被认为是一种与GBS很相近但是一种独立的疾病。1967年Hinman及Magek称之为慢性GBS。1975年Dyck命名为慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP或称chronicinflammatory demyelinating polyneuropathy)。根据近年英国东南部及澳大利亚部分地区的流行病学调查患病率约为1.0～1.9/10万。
【发病机制】
Harvey等应用神经髓鞘建立实验性过敏性神经炎(EAN)动物模型，发现该病是由于对P2蛋白致敏的T细胞表达的自身免疫病。如一次分别给兔子注射大剂量周围神经髓鞘和Freund辅剂，则可造成慢性进展型或复发型的EAN。表现为慢性进行性或复发性的多神经病。神经传导速度也明显减慢，神经的病理改变为炎性脱髓鞘，明显的洋葱球样改变，其髓鞘超微结构的改变也与人的CIDP很相似。但在人的CIDP患者中未发现抗糖脂类髓鞘特异性抗体，抗P2抗体也多为阴性。总之，发病机制还不清楚。近年发现CIDP患者中某些HLA抗原(如A1，B8，DRw3，DW3)比正常人群或GBS患者中要多见得多，因此从免疫学来看，可能与GBS是有区别的。
【病理】
CIDP的尸检病理报告较少，但近年有大量的腓肠神经活检所见作为补充。主要的病理改变概括为：①周围神经既有脱髓鞘改变也有髓鞘再生，洋葱球样改变可达20％～40％ 。一般为多灶性，以近端为主，包括神经根、神经丛以及神经干，甚至末梢部分。除脊神经外也可累及交感神经干及远端的自主神经。②神经束间及神经内膜可看到毛细血管的增生。电镜下可见血管内皮细胞增生形成绒毛样突起，使管腔变窄。③神经外膜、神经内膜均可见到少量炎细胞浸润，可以见到吞噬细胞破坏髓鞘。免疫细胞化学染色有时可发现线性IgM，IgG及C3沉积。④有时可以见到轴索改变，包括轴索丧失、华勒林变性及成簇的再生轴索，但这些改变比较局限。
总之，上述改变提示为炎性脱髓鞘性神经病，但不是CIDP所特有。
【临床表现】
CIDP可以发生于任何年龄，没有性别差别，一般为隐袭起病，少数亚急性发病。表现有：①对称性以近端为主的肢体无力，远端一般较轻。因此常表现有上楼及从坐位站起困难，梳头、握笔及开门锁困难。一般没有肌肉疼痛，肌肉抽筋也很罕见。病程稍久后腱反射往往消失，肌张力低下，肌肉萎缩相对较轻。躯干及呼吸肌很少受累。有报告有1/4患者在发病时出现动作性或姿势性震颤。②感觉症状有发麻、发紧、刺痛、烧灼感、疼痛、压痛等，也有的患者仅有手指感觉迟钝，不能辨认物体。CIDP患者的疼痛症状与其类型的神经病相比，一般少见些，也相对轻些。McCombe等报道90例，94％主要症状为无力，感觉异常发生率为64％，有疼痛症状的仅20％。少数患者也可出现感觉性共济失调。③脑神经也可受累，包括面肌力弱，复视及吞咽困难等，发生率约为15％，远低于GBS。CIDP有时可见视盘水肿，有报道发生率达7％。④可伴有自主神经功能障碍，但括约肌障碍少见。
【实验室检查】
(一)CSF
多数患者中蛋白增高，少数在疾病的某一段时间蛋白不高，但在复发期间蛋白均增高。Barohn等报道60例其中57例(95％)不论病期均有蛋白增高。个例蛋白可高达1g％以上，Dyck等所报道病例平均为116.2mg％。少数CIDP患者CSF中有轻度白细胞增多。鞘内IgG合成率常可见增高，少数患者CSF中有单克隆及寡克隆区带。一般CSF中GM1抗体阴性。
(二)电生理检查
1.神经传导速度(NCV) 一般常见运动传导速度减慢(MCV)及远端潜伏期延长，多低于正常低限的80％以下。如主要病变位于神经根部位，则可能没有明显MCV减慢，但往往F波潜伏期延长。另外复合肌肉动作电位(CMAP)波幅由运动单位的减少或离散往往降低。感觉神经传导速度也往往减慢甚至引不出。CIDP的NCV减慢往往比GBS为重，而且会出现多灶的传导阻滞。
2.EMG 受累的肌肉检查时往往可见纤颤电位、正锐波等自发电位。轻收缩时可见运动单位时限延长及多相波增多。重收缩时往往表现为募集减少，呈现单钝相等。EMG的所见提示周围神经也有轴索性损害。
(三)腓肠神经活检
对少数不典型患者，腓肠神经活检有助于诊断。
【诊断】
CIDP的诊断标准如下。
(一)临床方面必须具备的标准
(1)病程至少2个月。
(2)进展或反复发作的对称性肢体感觉运动障碍，可有脑神经受累，单纯运动或感觉受累为少见情况。
(3)反射的减低或消失。
(二)必须排除的标准
患者必须没有下列情况。
(1)各种药物、中毒、代谢、遗传以及肿瘤所致的周围神经病，手足残缺，牛皮癣，色素性视网膜炎，卟啉病。
(2)感觉平面。
(3)明显的括约肌障碍。
(4)实验室检查发现低胆固醇血症，异常的卟啉代谢值，空腹血糖＞7.5mmol/L，低血清维生素B12浓度，甲状腺功能减退，重金属中毒，副蛋白血症，尿本-周蛋白阳性以及脑脊液白细胞＞50×105/L。
(5)神经活检显示血管炎，轴索神经丝水肿，髓鞘内有疱，淀粉沉积或许施万细胞内有Fabry病时典型的沉积物，肾上腺白质营养不良，异染性或球样细胞白质营养不良及Refsum病等。
(6)电诊断有神经肌肉传递障碍，肌病或前角病变的特征。
(三)主要的实验室标准
(1)神经活检标本有明显的脱髓鞘特征，包括节段性脱髓鞘、髓鞘再生、神经纤维丧失、洋葱球样形成及血管周围炎症。
(2)神经传导检查有脱髓鞘的特征，包括至少2条运动神经传导速度减慢，低于正常低限的70％。(2神经应避免含有局部压迫性神经病)。
(3)CSF蛋白＞0.45g/L。
（四）诊断分类
肯定：①具有临床的必备标准；②符合排除标准；③具备3个主要的实验室标准。
很可能：具备上述①②，并具备3个实验室标准中的2个。
可能：具备上述①②，并具备3个实验室标准中的1个。
诊断CIDP必须仔细地询问病史，进行详细的神经病学及实验室检查务求准确，以排除其他可能。实验室的检查至少应有两项符合。如果注意病程的特点，将会有助于对CIDP的正确诊断。
【慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病变异型】
典型的CIDP是慢性复发或阶梯式进行，约占CIDP的70％。根据Dyck的意见有下列变异型。
(一)进行性CIDP
Thomas等发现有的病例病理上具有典型CIDP的改变，但病程却是缓慢进展没有缓解。
(二)CIDP伴有HTLV-Ⅲ感染
腓肠神经活检所见与无HTLV-Ⅲ感染者相同。
(三)CIDP与异球蛋白血症
Dalakas等报道典型的缓解及进行性多神经病病例伴有IgG良性单克隆丙球病，而病理为典型的CIDP。
(四)CIDP与多发性硬化(MS)
有若干MS患者的病理检查发现其脊神经根，脑神经及其他近端神经与CIDP所见没有区别。究竟是耦合还是有关尚不能确定。
(五)与CIDP相似的局灶性神经病
除了病灶的限局性分布外，不论从大体或组织学所见，这些近端的局灶或多灶神经病与CIDP的病理学相同。而且CSF蛋白增高，呈复发病程而且皮质类固醇有效。
(六)CIDP伴有严重的轴索丧失
Pollard等曾报道2例临床上像复发缓解CIDP的神经病，但神经电生理及神经活检均提示为严重的轴索性神经病而没有脱髓鞘的证据。PE也无效。
【鉴别诊断】
(一)GBS
CIDP与GBS由于发病模式及对皮质类固醇反应的不同一般容易区别。但有的CIDP发病也较急，有的GBS也有反复，有时有可能混淆。
(二)多灶性运动神经病
20世纪80年代以来有不少关于多灶性运动神经病(multifocal motorneuropathy，MMN)的报道。
诊断标准为发生于任何年龄的慢性进展性或复发性、纯运动的脱髓鞘性神经病。①多发生于上肢远端，不对称。临床表现1例手、上臂的萎缩，无力，反射减低或消失，无感觉障碍，少数可有脑神经受累。②电生理有多灶的CB。③血中抗GM1抗体往往阳性。④激素治疗一般无效，IVIG及PE治疗有效。
近年来的研究发现抗GM1抗体并非特异性，而且在MMN中亦有阴性者。传导阻滞在其他脱髓鞘性神经病中亦可见到。因而有学者提出MMN是否为一独立疾病单元抑或为CIDP的变异型。Oh报道1例生前诊断为MMN，病理检查发现与CIDP的病理改变相同，因此有人认为MMN为CIDP的变异型。
(三)单克隆丙球蛋白病伴周围神经病
发病于中年或中年以后，男性较女性多见，起病隐袭，可迁延数年，以进行性双手或双足的感觉异常或感觉障碍起病，深感觉障碍严重者可有感觉性共济失调。运动障碍不如感觉明显。电生理检查有MCV的明显减慢，CMAP波幅下降，亦由有轴索变化的肌电图所见。腓肠神经活检可见节段性脱髓鞘。有时可伴有髓鞘再生的洋葱头样变化，可有单核细胞浸润，可伴有轴素变性。病因尚不明确，但血中可检测到M-蛋白，而无多发性或孤立性骨髓瘤的证据，而且病程比较良性，因此现一般称为意义不明的单克隆丙球病或良性单克隆丙球病(monoclonalgammopathy of undetermined significance，MGUS：benign monoclonal gammopathy)。MGUS临床上和CIDP相似，也表现为慢性多神经病。
(四)遗传性运动感觉神经病(hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN)此病Dyck主要分Ⅶ型。遗传方式有常染色体显件遗传，亦有隐性遗传和性连锁遗传。因此家族史的询问及有关亲属的临床调查对诊断有重要作用。临床易与CIDP混淆的为Ⅰ型，即Charcot-Marie-Tooth Ⅰ型。此型多从下肢远端起病，萎缩一般不超过大腿的下1/3，呈明显的“仙鹤腿”，后期上肢远端也可受累，感觉障碍轻或不明显。早期弓形足，跟腱反射早期消失。HMSNⅢ型发病早，可扪及异常增粗的周围神经。
(五)POEMS综合征
又称Crow-Fukase综合征，临床表现为进行性多神经病(P)，器官肿大(O)，内分泌病(E)，M-蛋白(M)及皮肤变黑及粗糙(S)。为骨硬化性骨髓瘤引起。
【治疗】
CIDP呈慢性及复发性的病程，确诊的病例应及时进行治疗以恢复劳动、生活能力，但对缓解期的患者是否需要治疗尚有争议。
(一)CIDP的治疗原则
①感觉症状如疼痛、感觉异常，甚至单纯的疲劳不是开始治疗的指征。无力大于神经病学残疾评分NDS(W)14分时应开始治疗。②神经病状态应是稳定或仍在恶化。如病情正在好转则不宜开始治疗，因为疗效不好判断。治疗本身有一定副作用，而且花费比较大。③开始只用一种治疗，应该用足够长的时间以判断是否有效。如再加另一种治疗应注意是否增加了效果或减低了毒性。④预定疗程未完全前不要转用另一种疗法。如PE疗程至少6周。如泼尼松应该用3～6个月。⑤对不同的患者在不同的时间判断治疗能否减撤。⑥应用已经证明确切有效的治疗。新的疗法均应经过双盲法检验。⑦通过神经病学残疾评分判断神经病变情况；也可观察治疗前后的尺、正中腓、胫神经传导速度及CMAP。⑧不必加用维生素以及未经证实有效的药物。⑨争取坚持锻炼及做一些工作，使患者感觉自己仍是有价值的人。
(二)特殊治疗
1.皮质类固醇 对多数CIDP病例有效。Dyck等用随机双盲对照研究，肯定皮质类固醇治疗组不论肌力或残疾评分均比不治疗组为好。Dalakas等也得到类似结果。有的无效患者加上第2种免疫抑制剂(如硫唑嘌呤或环磷酰胺)后才有改善，但未经严格对照研究。皮质类固醇常用剂量为每日80～100mg。连用3～4周，然后逐渐减量，也可改为隔日1次以减少副作用。然后用维持量9个月以上，维持量有个体差异，可能需要25mg/d。一般不需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。因为皮质类固醇对CIDP的治疗已降至第3位，疗效不如PE及IVIG。重症患者可选择PE或IVIG。有的患者对皮质类固醇见效比较慢，个例在3个半月后才见到疗效，当然不能排除本身的缓解。
2.IVIG 近年有多篇报道IVIG对CIDP有效。剂量为0.4g/(kg·d)，连用4～5日。
3.PE PE疗效与IVIG相仿Dyck主张PE每周2次，连用3周。但疗效有时在10～14天后逐渐减退。因此有人建议IVIG或PE取得疗效后用小剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂如口服环磷酰胺等巩固维持。
此外，近年有人发现对上述治疗无效时α-干扰素-terferon可能有效，但以后的随机对照研究未能证实。
总之，上述治疗虽然有效，但均不是病因治疗，引起的免疫过程并未完全解除，因此免疫抑制治疗(或免疫调节治疗)应该应用久些，否则容易反复。另外，虽然IVIG或PE疗效可能比皮质类固醇快些，为目前优先选择治疗。但这两种治疗费用昂贵，而且均与血液制品有关，可能给被治疗者带入肝炎等疾病。因此仍以首先应用皮质类固醇为宜。
【预后】
复发型比进行性的预后要好些。虽然CIDP死亡率不很高，约为5％～10％。多由于间发的感染。致残率20世纪70年代比较高，可达68％～74％。20世纪80年代末的文献报道，中度以上的残率(包括依靠轮椅)已降至20％。近年Bouchard等报道100例其中83例平均随访6年，58例情况好，25例对治疗反应不好继续恶化或有中度残疾，其中14例死亡，9例死亡原因与神经病学情况有关。认为如老年，有中枢神经受累，神经活检示神经纤维有大比例脱髓鞘，有轴索受损，提示残疾程度会较重，预后较差。
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