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| 第十二节 单克隆丙种球蛋白病伴发的周围神经病 |
单克隆丙种球蛋白病是由单克隆浆细胞增生引起肿瘤性或有可能发展为肿瘤的一组疾病。单克隆浆细胞起源于B淋巴细胞，合成和分泌单克隆免疫球蛋白。单克隆免疫球蛋白(又称M-蛋白、骨髓瘤蛋白或副蛋白)由两条同类或同一亚类的重链(H)和两条同型的轻链(L)所组成。因本组疾病的血清或尿蛋白电泳中会出现M-蛋白，因此又称为副球蛋白血症或异球蛋白血症。这些疾病包括多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom’s巨球蛋白血症)、原发性淀粉样变性、冷球蛋白血症以及意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)等。在原因未明的周围神经疾病中，约有10％伴发单克隆丙种球蛋白病，特别是在老年患者中。因单克隆丙种球蛋白病是一组疾病，下面分别叙述。
一、意义未明的单克隆丙种球蛋白病伴发的周围神经病
单克隆丙种球蛋白病(MGUS)是指患者血清中出现单克隆免疫球蛋白(M-蛋白)，但缺乏多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性和其他相关性疾病的证据。以往称为良性单克隆丙种球蛋白血症。MGUS约占单克隆丙种球蛋白病患者的2/3，它的特征是血浆中M蛋白浓度低于30g/L(3g/d1)；骨髓内浆细胞比例低于5％，尿中没有或仅有微量的M蛋白；不存在溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全，更为重要的是M蛋白量稳定且不发生其他异常症状。本病多见于老年，50岁以上约有1％，以后随年龄增长而增加，70岁以上可达3％。经长期(2～22年)随访，约1/4的MGUS患者发展为恶性浆细胞疾病，其中以多发性骨髓瘤最常见。
1973年，Forssman等报道了1例良性单克隆丙种球蛋白血症患者并发周围神经疾病，神经活检发现神经被淋巴细胞和IgM浸润，经苯丁酸氮芥治疗后病情好转。之后，一系列的研究都发现单克隆丙种球蛋白血症患者并发周围神经疾病的机会较正常人群显著增高，若以电生理指标作为诊断依据，周围神经疾病的发病率还会更高。在几种单克隆丙种球蛋白血症中，IgM MGUS并发周围神经病变的机会最多，其次是IgG MGUS，最少是IgA MGUS。IgM MGUS并发的周围神经疾病在临床表现、病理改变、电生理特征以及对治疗的反应方面都与IgG或IgA MGUS周围神经病有所不同。
(一)病因及发病机制
单克隆丙种球蛋白病并发周围神经疾病的原因不清，遗传因素可能起一定的作用。1980年，Latov等首次通过补体固定和免疫吸附实验证实了IgM蛋白与髓鞘的结合，其抗原决定成分是髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein，MAG)。MAG存在于中枢和周围神经髓鞘内，IgM蛋白特异性结合于MAG的碳水化合物部分。MAG还与人体自然杀伤细胞(HNK-1或LEU-7)拥有共同的抗原决定簇。研究发现抗MAG IgM抗体滴度高的患者常常并发周围神经疾病，将抗MAG抗体患者的血清注射给实验动物会产生脱髓鞘改变和传导阻滞。补体参与IgM血症并发的周围神经病的脱髓鞘过程，在周围神经的髓鞘中，已发现有Clq，C3d，C5等补体成分沉积，因此脱髓鞘过程是由补体介导的。除MAG之外，IgM蛋白在周围神经中尚与其他抗原成分(多数是糖脂成分)相结合。
(二)病理
在IgM MGUS中，有抗MAG活性的IgM蛋白与髓鞘发生结合。在1例患者的髓鞘中，发现有μ重链和λ轻链的沉积。在IgMκ血症伴发周围神经疾病的患者的腓浅神经中，神经纤维脱失、瓦勒变性以及节段性脱髓鞘都可见到。免疫过氧化物酶研究显示在髓鞘中有IgMκ蛋白结合。直接电镜免疫化学研究显示在大髓和小髓神经纤维中都有IgM的沉积并沿髓鞘伸展。这些说明IgM蛋白的沉积在周围神经病的发病机制中起一定的作用。神经纤维节间髓鞘肿胀，髓鞘增厚和鞘膜增宽同时存在是IgM性周围神经病的特征性表现。IgM和F(ab)2和患者施万细胞的P颗粒结合。已发现神经内微血管内皮细胞增生造成血管壁增厚，此种改变使得神经缺血，引起轴索变性。目前，已证实血管通透性改变使得一些蛋白进入神经内膜，直接影响髓鞘造成髓鞘脱失。到目前为止，多数学者认为MGUS并发的周围神经病变是一种以脱髓鞘过程为主的神经病变。
(三)临床表现
多见于50岁以上，男性多于女性，多数患者隐袭起病、缓慢进展，少数呈阶梯性或复发性病程，表现为对称性感觉运动性多发性神经根神经病或多发性神经病。早期出现感觉异常、共济失调和疼痛等症状，以后出现肌无力，症状多从足趾开始，逐渐向上发展影响到脚、小腿，早期症状可不对称，后期多数两侧对称受累，脑神经常不受影响。查体可见腱反射减低或消失，无病理反射。
患者血清单克隆丙种球蛋白水平升高，而不伴发多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性和其他相关性疾病。血清中丙种球蛋白含量与神经病变的严重程度之间没有相关关系。85％的患者脑脊液蛋白含量高于正常。
电生理检查既有髓鞘脱失又有轴索变性等周围神经损害的表现，四肢运动神经传导速度显著减低，复合肌肉动作电位(CMAP)波幅显著下降，F波潜伏期延长，感觉神经电位常常测不出。肌电图检查时无力的肌肉有慢性失神经支配的表现。
(四)诊断
当40岁以上的患者出现原因不明的周围神经病变时，应做血清蛋白电泳检测有否单克隆丙种球蛋白的存在。当在γ区带内出现高而窄的尖峰或密集带时，应进一步做免疫电泳证实其免疫球蛋白的类型。本病的诊断关键是血浆中单克隆丙种球蛋白升高而不伴有多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性和其他相关性疾病。
IgM MGUS周围神经病与IgG或IgA MGUS周围神经病相比有以下特点：①在IgM MGUS中感觉异常、震颤、共济失调更为常见；②电生理检查中IgM MGUS表现出更明显的脱髓鞘特征。③IgM MGUS周围神经病对血浆置换治疗反应差。
(五)鉴别诊断
1.CIDP IgG和IgA MGUS并发的周围神经疾病在很多方面与CIDP有相似之处，但二者很重要的区别点是在前者的血中存在M-蛋白。IgM MGUS周围神经病与CIDP有以下区别点：①IgM MGUS周围神经病多见于中老年患者；而CIDP可发生于任何年龄段；②IgM MGUS的感觉症状出现早且较运动症状明显，而CIDP与此相反；③IgM MGUS周围神经病的病程多数呈进行性发展，而CIDP多有缓解和复发；④在CIDP患者血中，未发现有M-蛋白存在。
2.淀粉样变性周围神经病 二者有许多相似之处，主要区别点如下：①MGUS周围神经病早期症状多影响下肢，而淀粉样变性是上下肢都受累且程度较重；②虽然淀粉样变性也可表现为感觉运动性神经病，但自主神经功能障碍和脏器(如心脏或肾脏)功能衰竭经常可以见到，这一表现在MGUS周围神经病不会出现；③淀粉样变性并发周围神经病时，在神经活检时可发现有淀粉样变性。
（六）治疗
几组无对照研究都提示3种IgG、IgM和IgA MGUS并发的周围神经疾病对合用或不合用血浆置换的免疫抑制剂治疗有效，血浆置换单独应用也有效，而且，随着临床症状的改善，血浆中M-蛋白的水平也明显下降。可是，在最近有关血浆置换的对照研究中，Dyck等发现血浆置换对IgG和IgA MGUS并发的周围神经疾病有效，而对IgM MGUS周围神经病症状的改善未达到统计学意义。当患者对血浆置换效果不好时，可试用其他的免疫抑制治疗。在无对照的研究中，已报道对本病有效的药物有皮质类固醇、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、硫唑嘌呤等。
【多发性骨髓瘤并发的周围神经病】
多发性骨髓瘤是单克隆浆细胞在骨髓内异常增生，产生单克隆免疫球蛋白，并导致多发性溶骨性损害的一种最常见的浆细胞病，约占所有恶性肿瘤的1％左右。发病年龄多在40～70岁，高峰年龄在70岁。主要的症状有骨痛、骨折、贫血、高钙血症、肾脏损害及易感染等。
几乎所有的患者都存在贫血，血清蛋白电泳中约80％有单克隆免疫球蛋白所形成的尖峰和带(M-蛋白)，用免疫学方法可证实免疫球蛋白的类型。X线摄片80％的患者可见溶骨性损害、骨质疏松或骨折等异常。诊断本病的依据是骨髓中浆细胞数量的增加。
多发性骨髓瘤时，周围神经病的发生率低于5％，其中约1/3同时伴有淀粉样变性。周围神经病的发生并非由于多发性骨髓瘤的直接浸润或压迫神经造成的，在尸解病例中已发现有周围神经脱髓鞘的证据。大部分患者神经系统症状出现于骨髓瘤诊断之前，因此，在所有原因未明的周围神经病中，都应排除多发性或孤立性骨髓瘤的诊断。
周围神经病可累及运动和感觉神经，表现为轻度的感觉运动性神经病，或纯感觉性神经病。多数慢性起病，少数急性或亚急性起病，初始症状为肢体远端对称性麻木和轻度力弱，下肢较上肢重，病情缓慢进展，一般无自主神经受累。电生理检查见运动传导速度轻度减慢，复合肌肉动作电位波幅轻度减低，感觉神经动作电位常引不出。四肢远端肌肉肌电图检查可有轻度的失神经改变，如纤颤电位、运动单位电位时限稍有延长。这些发现提示在周围神经既有轴索变性也有节段性脱髓鞘改变。
多发性骨髓瘤时，因部分患者并发淀粉样变性，因此注意有无淀粉样变性神经病的症状，如体位性低血压、阳萎、疼痛、腕管综合征和分离性感觉障碍等。
多发性骨髓瘤给予化疗后症状会有所改善，但神经系统症状变化不大。
【原发性巨球蛋白血症】
原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom’s巨球蛋白血症)是由淋巴细胞和浆细胞无限制地恶性增殖，从而产生大量的单克隆IgM，造成高黏滞血症、肝脾肿大等病症。本病发病的平均年龄为60岁，男性占60％。软弱、乏力和口鼻黏膜出血是常见的症状，视力模糊或减退、呼吸困难、神经系统症状和充血性心力衰竭也可发生。体检时可以发现苍白、肝脾肿大和淋巴结肿大。
几乎所有的患者都有正常细胞性贫血，血清蛋白电泳在γ区带内可见高而窄的尖峰或密集带，免疫电泳证实为单克隆IgM。骨髓穿刺涂片可见淋巴细胞、浆细胞和介于两者之间的浆细胞样淋巴细胞明显增多，肥大细胞也常增加。本病诊断依据是血清中单克隆IgM＞30g/L和骨髓内浆细胞样淋巴细胞浸润。
原发性巨球蛋白血症时，已报道的周围神经病的发生率不一致，低者8％，高者达50％。多数隐袭起病，个别急性起病，多数患者表现为感觉运动性神经病，少数为单神经病、多发性单神经病或纯感觉性神经病。感觉运动性神经病时，感觉症状较显著，足下垂和跨阀步态常见，病情逐渐进展，后期出现明显的上、下肢肌肉萎缩。神经症状可出现于巨球蛋白血症诊断之后，也可出现于诊断之前。
运动神经传导速度常有轻度的减慢，当脱髓鞘病变显著时，传导速度常明显减慢。神经病理检查可见神经内膜、神经束膜和血管周围区域有少量的淋巴细胞和浆细胞浸润，部分患者为轴索变性，部分为原发性脱髓鞘改变。电镜检查显示有类似其他IgM副球蛋白血症的特征性鞘膜增宽改变，免疫荧光检查见髓鞘内有局灶性IgM沉积。
给予化疗和血浆置换等治疗原发病。
【POEMS综合征】
POEMS综合征(POEMS syndrome)又称Crow-Fukase综合征或Takatsuki综合征。本综合征是以多发性神经病、脏器肿大、内分泌改变、M-蛋白、皮肤损害等为主要临床表现的一种多系统受累的疾病。本病起病隐袭，进展缓慢，平均发病年龄46岁(27～80岁)，约25％患者在40岁以下，男女比例为2∶1。临床表现复杂多样，主要有以下6组症状。①多发性神经病变：表现为慢性对称性感觉运动性神经病，以远端感觉障碍和无力为主要症状，逐渐向近端发展。客观检查有手套、袜子样感觉障碍，四肢远端肌肉萎缩，腱反射常减低或消失，下肢症状重于上肢。脑神经常不受累，但62％的患者可有视盘水肿。脑脊液蛋白含量多数增高，而细胞数正常。②水肿：四肢远端水肿、腹水、胸腔积液等。③皮肤改变：皮肤色素沉着、多毛、皮肤变厚、多汗等。④内分泌改变：男性阳萎、乳房女性化，女性闭经。可合并糖尿病。⑤内脏肿大：肝、脾肿大，全身淋巴结肿大。⑥M-蛋白血症。多数是由于孤立性骨硬化性骨髓瘤引起。其他的表现尚有发热、杵状指和贫血等。
实验室检查可见血沉增快，尿中有时可有本-周蛋白，血清蛋白电泳可呈现M-蛋白，多数是IgG，少数是IgM。多数患者感觉和运动神经传导速度明显减慢，肌电图检查示神经源性损害。腓肠神经活检主要为节段性脱髓鞘，同时合并轴索变性，无淀粉样蛋白沉积。
诊断依据上述6组症状中至少出现3组症状，其中多发性神经病和浆细胞增生出现机会最多。
有的患者应用皮质类固醇可使症状缓解，如由于骨硬化性骨髓瘤者引起，放疗效果比较好。
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