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| 第十四节 其他脱髓鞘性周围神经病 |
一、糖尿病性周围神经病
糖尿病引发神经系统损害的概率甚高，以致于1864年以前人们错误地认为糖尿病症状是由某种神经系统疾病所致。对糖尿病性周围神经病患病率的估计不同的报道间存在一定的差异，低者小于5％，高者可达近60％。如果将仅有神经传导速度异常而无临床症状的患者包含在内的话，患病率可高达100％。新近的一份报道显示糖尿病人群中糖尿病性周围神经病的患病率在25％～35％，约20％Ⅱ型糖尿病患者确诊时有糖尿病性周围神经病。糖尿病性周围神经病与糖尿病病程、身高、年龄呈正相关，男性也是易感人群。
糖尿病周围神经病的临床表现及其组合繁多，临床上可简分为对称性多发神经病包括感觉性或感觉运动性多发神经病、对称性下肢近端运动神经病和自主神经病及局灶和多灶性神经病包括脑神经病变、躯干和肢体单神经病、不对称性下肢运动神经病和腰骶丛及臂丛病变。
糖尿病周围神经病在临床上可表现为远端感觉和感觉运动性神经病。常隐袭起病，可发生在已确诊的糖尿病，也可先于非胰岛素依赖性糖尿病症状出现。感觉性周围神经病可表现为针刺样感觉异常、麻木、疼痛、肢体远端感觉减退、感觉性共济失调，症状多较轻或缺如而在检查时发现感觉体征。最先受累的是下肢最远端的足趾，以后逐渐波及下肢近端；上肢比下肢受累机会少，顺序也是从远端向近端蔓延；随病情进展，支配躯干的周围神经也可受累，受累部位自前部中线开始逐渐发展到躯干外侧，这时若不检查背部，则容易误诊为脊髓病变。在部分严重病例可见头顶部受累。运动性周围神经病多表现为轻度的肢体远端肌肉无力，肌电图有失神经表现。如果远端运动障碍严重，即应考虑有无并发慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的可能。
对称性运动神经病是糖尿病周围神经病的另一临床特点，其中近端对称性运动神经病主要累及臀及股部肌肉，隐袭进展且相对对称的无力，可伴发远端感觉性多发周围神经病，多发生在50岁以上且糖尿病控制欠佳或尚未发现糖尿病的患者。远端对称性运动神经病的出现常提示并发慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。
糖尿病周围神经病还可表现为单神经病和多发性单神经病。脑神经中多见眼外肌的运动神经麻痹，可双侧同时受累；最常受累的是动眼神经，其次是外展神经，滑车神经很少单独受累；半数患者出现症状前数天可有眼球上方和后方疼痛，很少伴有瞳孔受累。面神经也可受累。肢体神经中以尺神经、正中神经、桡神经、股神经、股外侧皮神经和腓总神经容易受累。常急性起病，可单独或联合受累。肢体神经的受损部位通常在易受外力压迫的区域，如腕管、肘管、腓骨颈等部位。下肢不对称性运动神经病又称糖尿病性肌萎缩，指下肢近端肌肉出现无力和萎缩，伴有臀部肌肉及腰骶区疼痛，可以先累及一侧肌肉，缓解后还可再累及另一侧肌肉，多发生在老年患者，部分患者难以满意恢复。
自主神经病变可表现为体位性低血压、远端无汗症、消化道失张力、泌尿生殖功能障碍及呼吸功能障碍等。
某些躯体及自主神经病还可引发继发性改变，如足部溃疡、Charcot关节病等。
神经电生理检测手段对糖尿病周围神经病的诊断有重要辅助作用，能反映亚临床状态的糖尿病周围神经病。感觉神经传导速度异常是糖尿病周围神经病的早期电生理所见，可表现为速度减慢、感觉神经动作电位波幅降低和波形离散。在无糖尿病周围神经病临床症状体征的患者运动神经传导速度也可见异常表现，一旦出现症状体征后运动传导速度减慢更加明显，其异常与糖尿病病程及其周围神经病的严重程度相关。在新近诊断的患者还可发现运动传导速度随临床症状的改善而好转。F波测定以比较周围神经近端和远端受损程度的结果，不同作者的报道不甚一致。短潜伏期躯体感觉诱发电位测定可见N9～N13波间期延长，提示脊神经根或后索受累。肌电图可以提示临床下的运动神经受累。交感神经皮肤反应异常能提示糖尿病患者交感神经病变。
节段性和节旁脱髓鞘是糖尿病性周围神经病的病理特点之一。这种脱髓鞘改变可以是原发于糖尿病对髓鞘或Schwann细胞的直接损害，也可能继发于轴索损害，两者可同时存在。有髓和无髓神经纤维的轴索损害是糖尿病性周围神经病的另一个病理特点。虽然多数受损的轴索位于神经远端，但脊神经根、脊髓后索特别是薄束处的受累也可见到。
小血管病变是糖尿病周围神经病的另一个病理所见。光镜下可见营养神经的小血管壁增厚且出现玻璃样变，电镜下可见小血管内皮和外皮细胞周围的基底层增生。这种改变比遗传性运动感觉神经病时的类似变化更明显更连续。其他病理研究报道有毛细血管闭塞和小动脉内膜钙化。
控制血糖对糖尿病性周围神经病的治疗是必要的，尤其对急性动眼神经麻痹、不对称性下肢近端运动神经病等效果明显，但对远端感觉神经病和自主神经病帮助不大。醛糖还原酶抑制剂和饮食中补充肌醇尚无确切疗效。维生素是一种非特异性的治疗方法，目前尚无有说服力的报道证明其有确切疗效。神经节苷脂对改善糖尿病大鼠的轴索转运功能有效，对人类糖尿病周围神经病症状可能有轻度改善作用。控制疼痛包括治疗由此引发的抑郁是糖尿病周围神经病治疗的一个重要环节，这在治疗急性痛性糖尿病神经病上尤为突出。卡马西平、苯妥英钠以及三环类抗抑郁药、酚噻嗪类等均可用，经皮电刺激也是一种可尝试的方法。外科治疗对嵌压性神经病虽然有效但应用时应慎重，以免加重病情。
二、白喉性周围神经病
白喉棒状杆菌侵入呼吸道黏膜，繁殖生长引起局部炎症，并产生外毒素随血和淋巴播散至全身，产生相应临床表现。白喉的主要临床表现有咽白喉、喉白喉和鼻白喉，其中以咽白喉最常见，另外还有其他部位如皮肤、脐等处的白喉和神经系统损害。约20％的白喉患者并发神经系统损害。白喉最早的神经系统并发症是出现在病程第3～5周的软腭麻痹，继而出现的是不伴眼外肌麻痹的由调节功能障碍导致的视物模糊。继续发展可出现球麻痹现象。
白喉性周围神经病通常发生在病程第8～12周，少数发生在病程第3周或第12周以后，典型的临床表现为混合性对称性感觉运动神经病，远端重于近端，深浅感觉均被累及。肢体远端肌肉无力常伴肌肉压痛，严重病例肢体近端和躯干肌肉也受累，腱反射减低或消失，跖反射为屈性。偶尔可见大小便潴留或失禁。具体表现依患者年龄而异。在成人常见突发的肢体疼痛、无力、感觉异常及心动过缓，肢体远端常有持续压痛，常在疾病早期便出现震动觉和关节位置觉障碍，部分患者出现感觉性共济失调，这些被称为白喉性假性脊髓痨。在幼儿病程早期较少见到感觉受累的表现。通常症状在出现后数天到数周开始恢复。经过数周后运动和感觉症状及体征可完全恢复，腱反射异常的恢复最晚，恢复的速度取决于病情的轻重。
咽外白喉也可有周围神经病表现，并非所有咽外白喉伴发的周围神经病的首发部位都在原发感染灶附近。有报道原发感染与继发周围神经病的平均间隔约为70天，140例患者中61例出现继发周围神经病，其中20例以脑神经受累为首发症状。
在白喉周围神经病出现后5～8周时运动神经传导速度降至最低达10～30m/s，远端运动潜伏期明显延长，感觉动作电位消失。肌电图检查可见肢体远端肌肉失神经改变。脑脊液的改变依病变的不同时期和严重程度而异，咽外白喉和白喉性周围神经病患者脑脊液蛋白的含量随病情加重而升高，随病情缓解而下降直至正常。脑脊液细胞也可增多，以淋巴细胞为主。
脱髓鞘而轴索保持相对完整是白喉性周围神经病的典型病理所见。病变部位多集中在周围神经系统的神经节附近，如脊神经后根节及其附近的脊神经根和周围神经，呈节旁和节段性脱髓鞘。病灶中可见Schwann细胞及巨噬细胞增生，但无多核白细胞、淋巴细胞、浆细胞等提示过敏性炎症反应的细胞浸润。虽然尸检未发现髓鞘再生现象，但在实验动物上见到了，由此可推断康复的白喉性周围神经病患者存在髓鞘再生。
治疗方面主要是休息、对症及支持疗法，青霉素等抗生素的应用有助于病情的控制。没有特异性治疗能够阻止白喉性神经病的自然发展过程。尽早给予白喉抗毒素治疗能显著降低包括神经病在内的白喉并发症的严重程度和发生率，一般要求在原发白喉感染症状出现48小时内或临床疑诊时即开始应用。
三、药物引发的脱髓鞘性周围神经病
药物引发的周围神经病理改变多数为轴索受累，冠状动脉扩张药哌克昔林和抗心律失常药胺碘酮及5-氯7-碘8-羟基喹啉引起的周围神经病理改变为脱髓鞘。
(一)哌克昔林引发的周围神经病
以200mg/d的剂量连续服用马来酸哌克昔林1～2年或以400mg/d的剂量连续服用马来酸哌克昔林半年，即可诱发感觉运动神经病，出现四肢轻瘫和脑神经障碍，偶尔可见视盘水肿和括约肌障碍。运动和感觉神经传导速度减慢。大多数患者脑脊液蛋白中度升高。腓肠神经活检可见有髓神经纤维缺失、节段性脱髓鞘，少量出现继发于脱髓鞘的轴索变性。超微结构研究显示Schwann细胞和Remak细胞胞浆内有大量嗜锇沉积物。停药后可逐渐恢复。
(二)胺碘酮引发的周围神经病
盐酸胺碘酮是一种亲脂性的抗心律失常药，若剂量超过200～400mg/d连续应用6个月～3年便可诱发感觉运动神经病，有报道发生率约为10％。临床表现轻者出现轻度感觉障碍，重者出现四肢轻瘫。多数患者神经传导速度正常，仅少数患者出现明显减慢。病理改变与哌克昔林所致相似。停药或减量可使症状缓解。
(三)金制剂
金制剂治疗时偶可诱发以脱髓鞘为主要病理改变的神经病变。
(四)5-氯7-碘8-羟基喹啉引发的周围神经病
5-氯7-碘8-羟基喹啉是一种局部抗菌及抗阿米巴药，以往常被用来治疗腹泻。20世纪50年代末开始在日本因服用5-氯7-碘8-羟基喹啉引发了大量亚急性脊髓视神经病(subacute myelo-optico-neuropathy，SMON)。1970年9月日本政府禁止销售该药后，未再见到新的SMON发生。
SMON的神经系统表现中60％急性起病，40％亚急性起病。症状通常持续数天至2周，有时可达1～2个月。65.6％的首发症状为足麻木和感觉异常，25.1％为腿麻木疲乏。100％的患者有感觉障碍，50％患者有腿部为主的无力，15％～20％患者有膀胱功能障碍，脑神经障碍中以视力障碍最显著，约占患者总数的27.6％，其中5.6％视力降至0.1以下，常为双眼同时同程度受累。视盘苍白萎缩，严重者失明。其他脑神经受损少见，可见复视、耳鸣、听力下降、面瘫及面部麻木、吞咽和呼吸困难。约8％患者出现病理反射。少数患者出现意识障碍和抽搐。
脑脊液压力多正常，约10％患者脑脊液蛋白增高，约2％患者脑脊液细胞数增多。运动神经传导速度减慢，诱发电位异常，肌电图可见神经源性损害，也可正常，少数还可见肌源性损害。腓肠神经活检可见神经纤维脱髓鞘，Schwann细胞增生，轴索肿胀。轴索变性可见于病后10～14天，撕单纤维方法可见节段性脱髓鞘和神经纤维再生。
SMON的诊断主要依靠腹部前驱症状，服用5-氯7-碘8-羟基喹啉史及随后出现的典型神经系统症状。
治疗包括停用5-氯7-碘8-羟基喹啉；治疗腹部症状，休息，维持水电解质平衡及良好的营养状态，预防消化道及呼吸道感染；皮质类固醇激素和ACTH对缓解神经系统症状有效；肌肉松弛剂有助于改善肢体肌肉痉挛症状；对其他治疗效差的病例硬膜外应用利多卡因和皮质类固醇激素可取得一定疗效；有报道用结膜下注射或鞘内注射皮质类固醇激素和超声治疗眼部症状。
预后方面，65％的患者病后1年可以恢复工作，14.4 ％生活不能自理，10.5％不能行走；3％～5％死亡。
四、遗传性疾病
(一)遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）
1.Ⅰ型 这里主要涉及ⅠA型ⅠB型，常染色体显性遗传，ⅠA型的致病基因定位在17号染色体上，ⅠB型的致病基因定位在1号染色体上。虽然ⅠB型比ⅠA型临床表现稍重，但两者的鉴别只能通过遗传学检查完成。
起病隐袭，多在10～20岁发病，许多患者起病多年后才就诊。主要症状有两类。一类是下肢肌肉对称性无力、萎缩，表现为踝部无力欠稳，步态蹒跚，奔跑笨拙，为将足抬离地面常高抬膝部而呈特殊步态。症状首先累及足和小腿的固有肌肉，逐渐发展到大腿远端和手，萎缩主要在腓肠肌、比目鱼肌及股四头肌的远端，下肢由此呈倒置的香槟酒瓶形状，但这种表现并不多见，主要见于病情突出的体型消瘦的患者。痛性痉挛比较常见，尤其在活动后。踝反射最先消失，其次为膝发射，最终上肢反射也受累。另一类是足部畸形。弓形足在10岁以下的患者仅占1/4，成年患者可达2/3，还可见内翻足、杵状趾等。
感觉障碍既非首发症状，也不突出，深浅感觉均可受累。早期很少见到自主神经障碍表现，仔细检查可见出汗减少，足及下肢皮肤肌肉温度可下降5～l0℃，但不多见。体表可扪及粗大周围神经。
神经传导速度测定对本病诊断有重要意义，一方面它是鉴别HMSNⅠ型与HMSNⅡ型的必备指标，另一方面有报道发现它能检出亚临床状态的患者，有学者认为它能协助确定患病家族中的无症状者未来是否发病或向下一代遗传，并能预测年轻患者晚年的病情。通常患者的尺神经、正中神经、腓神经运动传导速度及其波幅均不及正常的1/2，远端运动潜伏期延长至正常的3倍。感觉神经传导速度也减慢，波幅降低，潜伏期延长。
本病病理改变主要涉及脊髓和周围神经。脊髓改变主要为后索脱髓鞘和硬化，其中以近头端的薄束受累最明显，前角细胞可见萎缩。周围神经有髓纤维减少，广泛节段性脱髓鞘及髓鞘再生Schwann细胞呈同心圆形增生构成洋葱球样结构，导致周围神经增粗。腓肠神经撕单神经见大多数有髓纤维异常，平均节间长度较正常神经缩短，节间长度和节间直径的离散变异性分别较正常对照神经增大4倍和2倍，可见节旁和节段性脱髓鞘及髓鞘再生。
本病没有特异性治疗方法，医生所要做的主要是对症和康复治疗。应从遗传学角度为患者家系找出潜在的患者，并指导患者的生育。近来有报道少数并发慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病经泼尼松治疗有效。
本病呈良性预后，基本不影响患者日常生活和寿命。尽管有下肢畸形，许多农民仍能参加体力活动，多数患者能从事手工、流水线及办公室工作。
2.Ⅲ型 本病为常染色体隐性遗传，婴儿期起病。患儿运动发育迟缓，儿童期由于肢体及躯干无力，行走困难，不能奔跑跳跃，无力在肢体远端更重且不只限于下肢，患者晚期多不能自由站立或行走，手指的精细活动困难。由于皮下脂肪的缘故，肌肉萎缩多不明显。肢体远端可出现感觉障碍，涉及触压觉、关节位置觉和振动觉，痛温觉常不受累。患者可有感觉性共济失调，坐位时可出现躯干性共济失调。可触及增粗的周围神经。其他临床表现可见瞳孔缩小、光反应减退、眼球震颤、畸形足和脊柱后侧凸等。脑脊液蛋白可增高并与病情严重程度相关。神经传导速度减慢。
病理研究发现神经增粗，显著性节段性脱髓鞘，撕单神经可见脱髓鞘的长度超过有髓鞘的长度，髓鞘变薄，可见裸露的轴索，轴索直径与神经纤维直径之比值升高，Schwann细胞增生形成洋葱球样结构，可见髓鞘再生。上述病理改变在神经远端尤为严重。
3.Ⅳ型(Refsum病) 又称植烷酸累积病(phytanie acid storage disease)。最早由挪威神经病学家Sigvald Refsum在第二次世界大战末期报告。1963年德国人Riehterieh等人发现1位生前临床诊断为Refsum病的7岁女孩组织中含有大量植烷酸，进一步的研究发现Refsum病血中植烷酸含量增高。新近发现其他疾病患者体内植烷酸含量异常，因此Refsum病的诊断必须结合临床表现。
本病有三大临床表现，即眼部症状、多发性周围神经病、小脑症状。眼部症状最早出现，可见于几乎所有患者。首发为夜盲，常在确诊前数年即已出现，随后数年逐渐发生向心性视野缺损，严重者呈管窥视野，可见瞳孔缩小。眼部症状的病理基础是色素性视网膜病变。多发性周围神经病见于所有本病患者，发生时间较晚，常在此前数年已有眼部症状。病情呈慢性进展，初期仅对称性出现下肢远端肌肉萎缩和无力，逐渐波及四肢和躯干肌群，腱反射减低或消失，趾反射屈性；深感觉障碍尤为突出，特别是下肢远端，也可见手套袜套样感觉减退；体表可触及粗大坚硬的周围神经。第三大症状是尚存争议的小脑症状，出现率不高。临床30％～40％的患者可见步态不稳，小脑性共济失调，眼震，意向性震颤等。小脑形态学改变非常有限。其他临床表现有早期出现的嗅觉减退、进行性耳蜗性听力下降而前庭功能保持完整、心动过缓、双侧第三或第四趾骨过长或过短皮肤可呈干鱼鳞癣样改变。锥体系统和锥体外系统、智能等常不受累。
本病的神经石蜡切片可见不同程度的有髓纤维缺失，撕单纤维可见节段性脱髓鞘。神经肥大主要发生在腰骶丛和臂丛、脊神经后根节及其远端毗邻的周围神经。神经肥大程度不同，有时很显著，Schwann细胞增生形成螺壳样或洋葱球样结构，有时这些结构被扩大的异染性神经内膜间隙分隔。神经内膜内偶尔可见成纤维细胞、巨噬细胞、肥大细胞，Schwann细胞内可见折光性滴状物。毛细血管和小动脉基底膜明显增厚，神经内膜胶原化，神经外膜正常。电镜下可见典型的Schwann细胞增生形成洋葱球样结构，其中心为有髓或无髓轴索或已失去神经的Schwann细胞。Schwann细胞内可见两种包涵体，一种为位于细胞核附近周长为15nm的圆形嗜锇脂质小体，另一种为大的透明体。这些包涵体也可见于淀粉样神经病和糖尿病神经病。在与有髓和无髓轴索相关的Schwann细胞胞浆内可见典型的脂褐素颗粒，这种颗粒通常只见于Remak纤维的Schwann细胞内。
诊断须结合临床表现，血中植烷酸水平，皮肤成纤维细胞防卫性α-氧化能力等三项指标，而不能单凭其中某项指标。治疗方面，由于植烷酸仅来源于食物，而体内对植烷酸的降解能力尚有所保留，故控制饮食中植烷酸的摄入能消除体内积存的植烷酸。
(二)其他伴有周围神经脱髓鞘改变的遗传性疾病
1.球样细胞白质营养不良 本病1918年由Krabbe最先描述，又称Krabbe病。病因是β-半乳糖苷酶活力缺乏致半乳糖脑苷脂在神经组织中沉积。病理改变为中枢神经系统和周围神经系统广泛性脱髓鞘，在中枢神经脱髓鞘病变周围出现较多内含PAS染色阳性物质的大多核球样细胞，在周围神经的Schwann细胞胞浆中也可见到类似包涵体。本病为常染色体隐性遗传，多在4～6个月龄发病。初为易激惹，食欲差，肌张力低，腱反射减低，以后上述症状加重并出现嗜睡和体位异常，肌张力增高，四肢处于伸展位，颈和躯干肌肉松弛，腱反射亢进，锥体束征阳性。病情进行性恶化，多于1年内死亡。神经电生理检查可见周围神经传导速度减慢，脑电图见广泛分布的慢波。CT及MRI均提示脑室旁白质脱髓鞘改变。体液和组织中β-半乳糖苷酶活力测定是确诊依据。本病尚无特异性治疗方法。
2.异染性白质营养不良 本病又名硫脂累积病，系由硫脂酶活力减低，致大量硫脂沉积于神经组织引发。病理所见为中枢神经及周围神经广泛脱髓鞘。胶质细胞和Schwann细胞中的颗粒有用碱性染料染出红色的酸性结果的“异染”现象。在电镜下周围神经鞘中的这种异染颗粒呈鱼雷样结构，可能是硫脂沉积的结果。本病属常染色体隐性遗传。依起病年龄不同分为婴儿晚期型、青少年型和成年型。婴儿晚期型1～4岁起病，早期表现为易激惹，肌张力和腱反射低，逐渐出现智能及言语功能退化，体位异常呈弓形，肌张力增高，腱反射亢进，出现锥体束征，对外界各种刺激反应迟钝，终末期角弓反张呈无反应的痉挛痴呆状态。青少年型多5～10岁起病，病程约5～10年。成年型20～30岁起病，病程约10～20年。神经电生理检查可见周围神经传导速度减慢，远端运动潜伏期延长，脑电图见广泛分布的慢波。CT及MRI均提示脑室旁白质脱髓鞘改变。体液和组织中芳基硫酸酯酶A活力缺失或减低是确诊依据。本病尚无特异性治疗方法，有报告用牛脑纯化的芳基硫酸酯酶A滴注未见明确效果。
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