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| 第十五节 异染性脑白质营养不良 |
异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)又称脑硫质沉积病，是脑白质营养不良中最常见的一种类型，为常染色体隐性遗传病。早在1910年，Nissl首先报道在中枢神经系统中有一种异染性物质，用甲苯胺蓝染成红色发光样颗粒状，以后许多学者观察到这种现象并发现在其他脏器如肝脏、胆囊、肾脏、肾小管和睾丸等也有这种异染性物质。1922年Kaltenback发现异染性颗粒沿着有髓鞘纤维分布。1958年Jatzkewitz确定这种异染性颗粒是沉积的脑硫脂(又称硫酸脑苷脂或硫酸脂，sulfatide)。脑硫脂是一种神经鞘糖脂，由半乳糖脑苷脂硫酸化生成，通过硫酸酯酶分解成半乳糖脑苷，硫酸盐离子在甲苯胺蓝和甲酚紫作用下变成黄褐色，具有异染性。
目前发现有3种不同的缺陷能够引起脑硫脂的沉积、异染性颗粒和脑白质营养不良。①芳香硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ASA)的缺乏。②其他多种硫酸酯酶的缺乏。③脑硫酸酯酶激活蛋白的缺乏，这种蛋白与硫酸酯酶共同参与脑硫脂的代谢。然而事实上普遍认为异染性脑白质营养不良的概念仅仅是指其中最常见的一种类型即芳香硫酸酯酶A的缺乏。上述3种类型酶的缺陷均可导致脑硫脂不能分解而过多沉积在组织中。这种酸性脂质沉积在脑白质和周围神经时会引起髓鞘形成障碍。
【病理】
主要病变部位是中枢神经系统的脑白质和周围神经，还可累及肝脏、胆囊、胰腺、肾脏、肾小管和睾丸等其他器官。
肉眼观察：脑的外观多无改变，有时可能有萎缩伴脑室扩大。冠状切面白质变色，呈颗粒状或条纹状，有时呈灰色，比正常脑组织硬。
显微镜下观察：脑白质数量减少，中、重度髓鞘脱失，少突神经胶质细胞减少，但无炎性反应；用酸性尼氏染色可见大量的异染性颗粒，这种异染性物质沉积在溶酶体内，并且在少突神经胶质，施万细胞和巨噬细胞中最明显，不仅PAS染色呈阳性，而且苏丹黑染色也为阳性；电镜下脑组织中有多种形态的包涵体，在前角细胞、苍白球神经元和一些运动皮质的锥体细胞中可见深浅分层的膜状细胞浆小体，小的包涵体如颗粒状。
外周神经研究表明：节段性髓鞘脱失最常见，这种现象在结旁比结间更明显，可伴有周围神经髓鞘的再生；在髓鞘正常或脱失的轴索周围的施万细胞内均可见到异染性包涵体。 1973年Leroy研究发现在患病的胎儿中，大的有髓纤维的施万细胞内的包涵体比小的有髓纤维多，但包涵体的多少与周围神经脱髓鞘程度无关。
【生化与酶的异常】
本病的生化异常在于脑硫脂的聚集，不能正常分解代谢。中枢和周围神经中脑硫脂水平增高，半乳糖脑苷脂水平下降，因而脑苷脂/脑硫脂的比值下降(异常可能小于1，正常白质接近3)，这一比值是一个重要的诊断标准。婴儿型的患者脑白质中的脑硫脂的含量是正常对照组的4～8倍，成年型的患者脑硫脂沉积的程度略轻仅为正常的1.2～2.5倍。此外，在神经组织外的脏器和体液中脑硫脂的水平也升高，如肝脏、肾脏、胆囊、胰腺和尿液等。文献报道组织学检查脑硫脂在脑白质、脊髓和坐骨神经异常沉积的含量是脑灰质、肝、肾沉积含量的约20倍。有人将放射性硫酸钠示踪剂注入婴儿型及其他类型的MLD患者体内，发现尿液中脑硫脂放射活性半衰期(15～33天)与对照组(3.2±0.5天)有明显差异。
本病酶的缺陷很复杂，芳香硫酸酯酶、脑硫脂激活蛋白(又称为saposin 1或saposin b)或其他多种硫酸酯酶的缺乏均与本病有关。检测组织和体液中是否缺乏这些酶，是诊断MLD的一个指标，也有助于疾病的分类。
芳香硫酸酯酶有3种同工酶：A、B、C。其中A、B是可溶性的，C是不溶性的。婴儿型、少年型和成年型MLD患者主要是芳香硫酸酯酶A的缺乏，成年型患者这种酶缺失的程度比晚发婴儿型轻。芳香硫酸酯酶A是分解硫脂分子中半乳糖部分第三个位点上的硫酸脂所必需的酶。此外芳香硫酸酯酶A的活性有赖于一种热稳定因子-脑硫脂激活蛋白(又称saposin-b)。Saposin-b是一种非特异性小分子糖脂黏附蛋白，它能激活活体上20多种糖脂被不同的酶水解，尤其是激活活体上的芳香硫酸酯酶A水解脑硫脂，因此脑硫脂激活蛋白的缺乏也与本病有关。
其他多种硫酸酯酶，包括芳香硫酸酯酶A和一些降解类固醇硫酸盐或黏多糖的酶共有8种。
【遗传与分子学研究】
异染性脑白质营养不良是一种常染色体隐性遗传病，酶的缺陷主要是芳香硫酸酯酶A缺乏，目前编码这种酶A的基因已经克隆出来了，基因定位于染色体22q13.31。迄今为止分析发现有40多种不同的基因突变，它们对酶的活性的影响程度也不一样。一般而言，对酶的活性的影响越大，则临床表现越重。脑硫脂激活蛋白来源于一种常见的前体蛋白(saposin-前体)，这种蛋白被第10号染色体的一个基因编码，这个基因由15个外显子和14个内显子组成，迄今为止分析发现该基因有4个不同的点突变，引起saposin-b缺乏，脑硫脂和其他鞘脂类物质沉积在溶酶体内。有一些人硫酸酯酶活性低，但不产生异染性脑白质营养不良的临床症状，这些人就称作芳香硫酸酯酶A假性缺乏。健康人中，芳香硫酸酯酶A假性缺乏相当常见，不同人种假性缺乏的等位基因的发病率变化很大；1984年Herz及Bach报道占总人口的15％，2000年Emre S报道占土耳其人口11.5％。
【临床表现】
目前异染性脑白质营养不良主要是指芳香硫酸酯酶A缺乏，所引起的脑硫质沉积病不包括脑硫脂激活蛋白缺乏或多种硫酸酯酶缺乏。本病不同年龄的临床表现不同，分以下三类。
(一)晚发婴儿型
晚发婴儿型MLD最常见，患儿1～2岁前发育正常，1.5岁左右开始步态障碍或无力，走路易摔跤，接着上肢也出现运动功能减退伴构音困难、语言表达障碍、智能减退或癫痫，逐渐发展为进食困难、进行性四肢瘫痪卧床不起，最后呈植物状态，病程中常常合并肺炎，生存期一般不超过5岁。
本型早期最突出的临床表现是周围神经由于脑硫脂沉积导致腱反射下降，周围神经传导速度减慢。
(二)少年型
常在5～10岁发病，早期注意力不集中、口头表达能力下降、学习退步、记忆减退，逐渐行为异常、对周围的人或事不感兴趣，甚至出现精神症状，障碍同时可以出现运动损害的症状和体征，如言语不清、共济失调、痉挛步态、腱反射亢进和病理征阳性。最后也像晚发婴儿型MLD一样发展成植物状态。大多数患者发病后仅能存活5～10年。
(三)成年型
类似少年型MLD，但发病年龄晚些，也表现行为异常、人格改变、精神症状和智能下降，常在30～40岁时出现痴呆或精神分裂症改变。少数人以癫痫为首发症状(Bostantjopoulou等，2000)，以后出现难以控制的癫痫持续状态、认知功能损害等神经系统症状。成年型MLD存活期最长，可达10～20年。
【实验室检查】
酶活性的检查对本病最具有诊断价值，检测患者血清、白细胞、尿或培养的成纤维细胞中常常发现芳香硫酸酯酶A活性缺失或不足，但仅有这一条不能诊断本病，需要注意几点：①如果芳香硫酸酯酶A活性缺失或不足，但没有临床表现或脑硫脂的贮积属于芳香硫酸酯酶假性缺乏。②如果体液中脑硫脂的水平高，但芳香硫酸酯酶A的活性正常，可能是脑硫脂激活蛋白(saposin-b)的缺乏。③芳香硫酸酯酶A在很多组织中都存在，不同的组织细胞这种酶的活性变化很大。此外化验尿液中脑硫脂水平是最常见的、创伤最小的检测体内脑硫脂水平的检查，文献报道纯合子病人脑硫脂的水平是正常对照组的50～100倍。总之针对本病除了检查芳香硫酸酯酶A的活性，还要检查患者体液中脑硫脂的水平，两者均异常才能确定诊断。
CT和MRI影像学检查对本病也很重要，能很好的显示脑白质的病变，但没有特异性。CT表现对称性的脑白质变薄、低密度病灶，从额叶向顶、枕部白质发展，也可影响脑干和小脑或伴轻度的脑萎缩。MRI在T2加权像上显示脑白质病灶为高信号，且比CT更敏感。1993年Kruse等对7例婴儿、成年型MLD进行质子磁共振波谱分析显示N-乙酰天(门)冬氨酸峰值下降，乳酸和肌醇峰值增高。
脑脊液中蛋白轻中度增高，成年型MLD蛋白增高常为300～600mg/L(30～60mg/d1)，很少大于1000mg/L(100mg/d1)。电生理检查示神经传导速度减慢，视觉、听觉和体感诱发电位均有异常。
【治疗】
一般对症支持治疗。有癫痫的病人根据癫痫发作类型选择抗癫痫，临床上常用的药物有卡马西平、丙戊酸钠和鲁米纳等。对严重的患者，要加强护理，防止褥疮、肺炎和尿路感染，合理选择抗生素预防和控制感染。
文献报道骨髓移植在临床上治疗本病，取得了一定的疗效，能够缓解病情、减轻症状、延长生存期，但不能从根本上治愈病人。其疗效各个报道也不一致，因此今后工作还有待于进一步评价其疗效和安全性。
随着本病遗传分子学研究的不断深化和基因转移技术的发展，目前国外正在用不同的基因转移技术(主要是病毒转移法)在动物模型上实施基因治疗本病，观察有一定的疗效，但还存在一些必须解决的问题，如导入基因还不能持续、高效表达及安全性问题，今后工作有待于进一步探讨，技术成熟才能应用于临床。
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