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| 第十七节 中枢神经系统海绵变性 |
中枢神经系统海绵变性又称Canavan病，是一种常染色体隐性遗传的神经系统变性病，临床上分3型：新生儿型、婴儿型和少年型。
【概述】
1928年Globus和Stranss首先报道了这种疾病，当时称为Schilder病；1931年Canavan又相继报道类似的病例，详细地从组织学上描述本病的病理特点是脑白质海绵状变性，以后这种脑白质病被广泛命名为Canavan病。1949年Van Bogaert和Bertrand描述了3个瑞士儿童，伴严重的精神迟钝、巨头畸形和脑白质海绵状变性，认为是一种常染色体隐性遗传的神经系统变性病。1988年Matalon发现Canavan病是由于天冬氨酸酰基转移酶(aspartoacylase，ASPA)的缺乏所致，病人尿液中N-乙酰基天冬氨酸(N-acetylaspartic acid，NAA)增多，从此本病不需要脑活检，通过生化检查就能确定诊断。本病Ashkenazi犹太人多见，国内罕见，仅1988年罗毅报道l例尸检证实病例。
【病理学】
本病的特征性改变为中枢神经系统白质内有许多空泡形成，外观呈海绵样，超微结构和组织化学研究提示空泡是由于星形细胞胞浆和髓鞘层内液体过量积聚形城的，这种积聚是由于不正常的星形细胞线粒体的异常(形态延长、扭曲，基质和嵴也异常)以及三磷酸腺甘酶水平低下导致的代谢异常。Canavan病婴儿型的脑重于正常婴儿，但2年以后脑重逐渐下降至正常范围；脑室可以扩大，脑实质则继发减少；皮质下白质的弥散性海绵状空泡样变性以及髓鞘和轴突脱失，以脑的弓状纤维损害显著，也可影响小脑和脊髓；周围神经可以出现脱髓鞘的改变。
【病理生理机制】
1988年Matalon等描述了本病的根本原因是天冬氨酸酰基转移酶的缺乏。这种酶能特异性的水解N-乙酰基天冬氨酸(NAA)成天冬氨酸和醋酸盐，而醋酸盐参与神经鞘磷脂的合成，因此N-乙酰基天冬氨酸(NAA)的水解对维持健康的脑白质是非常重要的。1992年Kaul等研究发现从人的脑组织、肾和培养的皮肤纤维原细胞中可以提取出天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)。通过免疫组化的方法证明这种酶存在于脑白质中，并且用生物化学的方法显示这种酶的活性在脑白质中高，在脑灰质中低。许多文献报道N-乙酰基天冬氨酸(NAA)仅仅在中枢神经系统细胞内合成，正常人脑组织中的NAA水平最高，可达8mmol/g。然而天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)广泛地分布在全身其他组织中，当这种酶缺乏时，尿液中NAA大量排出。
【遗传与分子学研究】
Canavan病是一种常染色体隐性遗传病，在东欧血统阿什哈巴德(Ashkenazi)犹太人中多见。1993～1994年Kaul克隆出人和牛的天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)的cDNA，并且天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)的活性在E.coli和猴子的肾脏能够表达。这种cDNA能够转录一种酶，这种酶由313个氨基酸残基组成，分子质量为36ku，其中92％的核苷和氨基酸序列是一样的。在人类组织中广泛分布着这种ASPA转录和编码的基因产物。人类ASPA基因29kb大小，由6个外显子编码，其中有5个内含子，这些外显子大小变化很大。Kaul对人/鼠体细胞杂交细胞系的基因组DNA进行Southern blot分析发现ASPA定位于人类17号染色体上，并利用荧光原位杂交方法发现基因的位点位于17p13上。基因的突变与本病有关。
【临床特征】
(一)新生儿型
表现为吸吮无力、吞咽困难、四肢自主活动减少、昏睡和哭闹，甚至由于肌张力低出现潮式呼吸。患儿仅能存活数周。
(二)婴儿型
婴儿早期临床症状不明显，大约6个月时发病，出现精神发育迟缓、巨头畸形和肌张力减低三联征，最常见是巨头畸形，出生后1年头围大于正常的90％，患儿可以出现反应呆滞。由于肌张力低下，开始头颈部活动明显控制不好，继而出现痉挛、去皮质或去脑强直。有些患儿有癫痫发作、视神经萎缩和舞蹈、手足徐动性动作。一般3～4岁死亡。
(三)少年型
很少见，大多数5岁后发病，10岁前死亡。1993年Toft等报道2例少年型Canavan病，他们能够坐和走，但精神发育迟缓、构音不清和癫痫发作。本型患儿头颅大小无异常，可有共济失调、眼球震颤、视力下降、视神经萎缩、痉挛和痴呆。
【实验室检查】
本病病人的血、尿和脑脊液检查N-乙酰基天冬氨酸(NAA)水平均增高，一般尿液检查就足够于确定诊断。1993年Matalon检查95例病人尿液NAA的平均水平为显著高于正常组头颅正电子核磁共振波谱分析能够显示NAA比正常人明显增高。测定培养的皮肤纤维原细胞中的天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)活性下降或缺失。ASPA基因突变分析也可用于病人和疾病携带者的检查。
CT和MRI检查在疾病早期可以正常，也可见头颅增大、脑室扩大、半球深部白质的U形纤维对称弥漫性的受累，CT上为低密度，MRI T2加权像上呈长T2高信号，增强扫描时病灶无强化。
【治疗】
本病无特效治疗，应用各种支持、对症治疗(营养、抗感染和抗癫痫等)有一定的效果。目前国外已经开展了该病的基因治疗的研究工作，其疗效尚有待于评估。
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