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| 第十八节 肾上腺脑白质营养不良 |
肾上腺脑白质营养不良(adreno leuko dystrophy，ALD)是一种过氧化体酶缺陷引起的遗传代谢病，其基本特征是脑白质进行性脱髓鞘、肾上腺皮质功能低下和组织中饱和极长链脂肪酸病理性堆积。
1923年Siemerling和Creutzfeldt首先描述了1例男性儿童表现为肾上腺功能缺陷及进行性脑脱髓鞘的病例。患儿3岁半，出现皮肤色素沉着，6岁时性格改变，烦躁不安，逐渐走路不稳，吞咽困难，说话不清，最终呈植物状态，7岁死亡。尸检发现肾上腺皮质萎缩，双枕、颞叶广泛脱髓鞘，血管周围大量淋巴细胞及浆细胞浸润，很像是多发性硬化，当时称之为青铜色硬化性脑脊髓炎。1963年Fanconi认为本病是性连锁隐性遗传病。直到1970年，Blaw发现该病不仅累及脑，肾上腺亦有异常改变，故正式命名为肾上腺脑白质营养不良。20世纪80年代以前，本病主要依靠尸检诊断，1981年以后开始测定血中极长链脂肪酸(very long-chain fatty acids，VLCFA)浓度，从此生前诊断本病有了可靠的指标。国外报道本病的发病率为1/20000男性婴儿，而且以往的研究表明本病没有种族特异性，从这一角度来讲，我国的发病率不会太低。然而1999年熊辉统计自1987～1996年国内共约报道40余例的ALD病人，这可能是由于国内对疾病的认识浅以及诊断方法开展少有关。
【临床表现】
本病典型的临床症状为肾上腺皮质功能减退和脑白质髓鞘脱失。前者表现为全身皮肤与黏膜色素沉着，尤其在乳头、阴囊和皮肤皱褶处明显，伴易疲劳、食欲不振、体重下降、恶心、呕吐和低血压等，本病的临床表现类型变异很大，主要分以下几种。
(一)儿童或少年型ALD
症状常在5～13岁出现，最早发病年龄3岁。80％的患儿在肾上腺功能不全之前出现神经系统症状，另一方面90％有神经系统症状的病人伴色素沉着和ACTH水平增高。
早期常出现行为异常(性格孤僻或带有攻击性行为)和注意力不集中，这时患儿智力检查往往正常，因听力、视力进行性下降影响学习成绩，以后病情逐步发展出现空间定向能力障碍和其他神经系统的症状如步态异常、走路不稳、说话不清和吞咽困难，1/3的病人有局灶性或全身性癫痫发作。平均3～5年病情发展到卧床不起的植物状态，以后还可继续存活数十年。儿童或少年型ALD的周围神经受累较少。
(二)成年型ALD
常见21岁以后发病的男性，临床表现类似儿童或少年ALD，但进展较慢。
(三)肾上腺脊髓神经病(adreno myelo neuropathy，AMN)
青春期或成年期出现症状，年龄15～53岁，平均年龄28±7岁。和儿童或少年型ALD明显不同，它主要影响脊髓和周围神经，脑部症状不突出，大约1/3的病人有脑白质的受累，无小脑和锥体外系的表现。早期患者常常表现为下肢笨拙发僵，在发病前3～5年由于病情进展缓慢，患者往往得不到确诊。膀胱、性功能障碍也出现得早，常常不能生育。以后病情发展为下肢痉挛性截瘫，合并深感觉障碍。周围神经的症状和体征一般很轻。
(四)单纯Addison病型
此型患者仅仅表现为肾上腺皮质功能减退，全身皮肤与黏膜色素沉着，尤其在乳头、阴囊和皮肤皱褶处明显发黑，伴易疲劳、食欲不振、体重下降、恶心、呕吐和低血压等表现，无神经系统受损的临床表现。
(五)新生儿型ALD
男女均可发病，遗传方式为常染色体隐性遗传。与儿童型ALD不同，发病年龄早而严重，一般在刚出生后即被发现异常，表现为肌张力低下，肢体无自主运动和惊厥发作，常常在几个月内夭折，个别存活1～3年。
(六)无症状型ALD
见于发病年龄大于10岁的男孩，有ALD的生化缺陷，但无神经系统表现和肾上腺皮质功能减退的临床表现，少数患儿在其亲属中有ALD的病人。
(七)有症状的杂合子
常见于发病年龄为30～40岁的女性，文献报道大约15％～20％的杂合子女性可以出现类似AMN的症状，表现轻度脊髓受累的表现如锥体束征和排尿障碍，一般没有周围神经病的表现，肾上腺功能正常。有脑白质脱髓鞘症状的杂合子也非常罕见。
过去，许多有症状的杂合子伴下肢轻瘫往往误诊断为多发性硬化或痉挛性截瘫，只有当亲属中出现典型的ALD病人才能得到确诊，以后随着人们对疾病认识的加深和基因诊断技术的提高，这一问题才得到改善。
【遗传学与发病机制】
大多数肾上腺脑白质营养不良为X-连锁隐性遗传病，其母亲作为基因携带者(也称女性杂合子)，一般无症状，但将疾病传给男性后代。对ALD病人进行遗传基因研究，发现致病基因在Xq28位点上，基因大小为21kb，包含10个外显子。但新生儿型ALD的遗传方式与之不同，为常染色体隐性遗传。
研究表明本病与过氧化体酶的缺陷有关。过氧化体广泛存在于所有的真核细胞内，其大小、形态和数量因不同的组织细胞而存在很大的差别。神经系统内的过氧化体含量在新生儿比成年人丰富，尤其发育中的神经系统胶质含有丰富的过氧化体。合成髓鞘的主要成分(缩醛磷脂)需要过氧化体，目前发现过氧化体中有40多种酶，不同种类酶的缺陷，产生不同的代谢紊乱，引起相应的临床症状，这就是过氧化体病。ALD是一种过氧化体病，按照过氧化体缺陷的程度，可分为两大类：一类是过氧化体功能全面缺陷的ALD，即新生儿型ALD，临床症状严重且发病年龄早，所以很少能长期存活，在神经科临床上，这类疾病非常罕见。另一类是过氧化体内单一脂肪酸代谢酶的缺陷，一般说的ALD都指这类，脂肪酸的氧化分解主要在脂酰基的β位碳原子上发生，这一反应过程中需要4个酶：氧化酶、水化酶、脱氢酶和硫解酶。VLCFA进入β-氧化分解之前第一步需要VLCFA乙酰CoA合成酶来激活乙酰基辅酶A，ALD就是因为VLCFA乙酰CoA合成酶的缺乏，造成VLCFA分解障碍，大量的VLCFA贮积在体内。当VLCFA沉积在神经系统的髓鞘中，就改变了髓鞘内的正常分子构成，使其稳定性发生了改变，因此髓鞘大量脱失。当VLCFA沉积于肾上腺皮质，就影响了皮质激素受体的功能，使肾上腺对垂体分泌的促皮质激素敏感性下降，肾上腺继发性萎缩。
【病理改变】
(一)肾上腺和睾丸
本病肾上腺发育不良或萎缩，外观上肾上腺很小。光镜下，肾上腺皮质受累较严重，而髓质很少受累，发现在肾上腺皮质细胞和睾丸间质细胞内有特异性的板层线状包涵体。
(二)脑
脑外观正常，脑皮质正常，主要病理改变是脑白质广泛对称性的脱髓鞘，尤其是枕叶、顶叶和颞叶更为明显，但大部分弓状纤维不受累。大多数脱髓鞘病灶早期累及枕叶视放射和内囊后肢，从后向前不断扩散。少数先影响额叶，从前向后发展。
按病灶时间、空间的发展顺序，脑组织的病理改变分三个区域。第一个区域最早发生神经髓鞘脱失而无轴索损坏，含有散在的PAS染色阳性和嗜苏丹巨噬细胞。紧接着是第二区域，可见充满脂类的巨噬细胞和残存的脱失髓鞘的轴索；在第一和第二区域之间，血管周围可见巨噬细胞、单核细胞尤其是淋巴细胞浸润，类似多发性硬化和实验性变态反应性脑脊髓炎。第三区域由致密的胶质纤维网组成，伴有钙的沉积，没有少突神经胶质细胞、轴索和髓鞘存在。
电镜下可见特征性的改变，在大多数巨噬细胞内有板层线状包涵体，包涵体由VLCFA组成。
(三)脊髓
肾上腺脊髓神经病(AMN)的组织病理改变仅限于脊髓，其最显著的改变是整个皮质脊髓前束和后束明显髓鞘和轴索脱失。很少见整个脊髓小脑后束髓鞘、轴索严重脱失。前角细胞和脊髓前、后根一般不受累。
此外，周围神经可轻度受累，腓肠神经和腓神经的有髓纤维髓鞘脱失，在施万细胞中有时出现板层线状包涵体，但血管周围没有炎症性细胞或巨噬细胞的浸润。在ALD病人不能检测血中VLCFA浓度时，腓肠神经的活检也是确诊本病的重要依据。
【实验室检查】
(一)肾上腺皮质功能检查
尿17-羟、17-酮皮质醇减低或正常，血促肾上腺皮质激素增高，ACTH刺激试验时皮质醇含量不能上升到正常水平或无反应，空腹血糖下降或正常，甚至低血糖而引起抽搐或昏迷。
(二)血液中极长链脂肪酸(VLCFA)的含量
血液中VLCFA的测定是本病诊断最特异性的指标，血中VLCFA的升高可作为ALD确诊的手段。VLCFA主要指C24-30脂肪酸，其中25碳(C25∶0)、26碳(C25∶0)脂肪酸的沉积最为明显，C26∶0/C22∶0和C24∶0/C22∶0的比率明显高于正常人，宣武医院王拥军(1993)测定这两项指标的正常值分别为0.0334±0.0529及0.7575±0.0529。
(三)脑脊液检查
腰穿压力增高，脑脊液蛋白轻、中度增高(以γ-球蛋白增高为主)，晚期蛋白可高达2.0g/L。
(四)神经影像学检查
CT最特征性的表现是早期病变主要累及枕叶，在双侧侧脑室后角周围的白质内出现蝶翼状对称性的低密度，由后向前发展逐渐累及顶叶、颞叶和额叶，低密度病灶周边不规则，其前缘为活动期病灶可见带状或花边状强化。晚期，病灶不强化伴弥漫性脑萎缩、脑室轻度扩大，并且在侧脑室后角周围可见钙化斑。此外，少数患者病变为单侧受累，或先影响额叶，从前向后发展，或不影响枕叶侧脑室后角而在内囊、大脑脚、胼胝体和放射冠等处有明显低密度，但这些类型的病灶都不具有特征性，凭此依据临床诊断本病较困难。
MRI在显示的病灶范围和病变发展规律上与CT改变基本一致。主要表现也是在枕叶双侧侧脑室后角周围的白质内出现长T1、长T2信号，呈对称性蝶翼状，在T1加权像上呈低信号，T2加权像上呈高信号，病变从周边至中心，T1加权像上的低信号逐渐减低，T2加权像上的高信号逐渐增高。病灶从后向前发展，逐渐累及顶叶、颞叶和额叶，并且左右病灶相互融合连成一片。注射Gd-DTPA后，病灶前缘出现异常增强，说明该部位血脑屏障破坏为活动期病灶，晚期病灶也不再强化。此外，在肾上腺脊髓神经病(AMN)病人中，MRI通常可以看到脊髓的萎缩，而且部分病人随着病情的发展，锥体束髓鞘脱失向上发展可累及内囊后肢，在MRI T2加权像上，可见异常高信号。
总之，CT和MRI对本病的诊断都具有特征性，在显示脱髓鞘病灶上，MRI比CT敏感，但对病变晚期的钙化斑MRI显示明显不如CT。
近年来，磁共振波谱分析应用于本病，主要是通过检测其病灶区化学物质的改变，来反映脑组织的代谢情况。研究表明：ALD病人的脑白质中，N-乙酰基天冬氨酸(NAA)浓度下降，胆碱(Cho)浓度增高，并且在活动期脱髓鞘病灶中，乳酸浓度也增高，这些异常对ALD的诊断虽然没有特异性，但是国外研究发现在MRI上外观正常的脑白质中，也有胆碱(Cho)浓度的增高，这说明磁共振波谱分析有助于疾病早期发现病灶。
【神经电生理检查】
本病早期，视觉诱发电位(VEP)、听觉脑干诱发电位(BAEP)、短潜伏期体感诱发电位(SLSEP)和脑电图检查均可正常。当病变严重累及脑白质时，上述电生理检查均可异常。脑电图可以显示慢波增多，常常以枕、顶部为著。VEP显示P100延长，BAEP显示Ⅰ～Ⅴ波峰或峰间潜伏期均可延长，上肢SLSEP可以出现巨大的波N20或P23，N11～Pl4和P14～N20。峰间潜伏期均延长，下肢SLSEP可出现P40异常。当肾上腺脊髓神经病(AMN)时，80％的病人腓、胫神经运动神经传导减慢，而上肢正常，50％的病人感觉神经传导减慢。
【治疗措施】
(一)肾上腺皮质激素替代疗法
人们很早就开始采用这种方法来治疗本病，大多数人认为它对患者肾上腺皮质不全的治疗有效，但对神经系统损害的治疗无效，不能改善神经症状及疾病的预后，而且肾上腺皮质激素治疗的副作用很大。
(二)饮食途径
ALD的发病环节是VLCFA的大量沉积，一般来说体内VLCFA的来源有两大途径：①来源于食物(植物和发酵食品)，②通过体内内源性合成VLCFA。因此人们尝试限制食物中VLCFA的摄入来治疗本病，但由于人体内能够合成VLCFA，故不能降低血中VLCFA的水平和缓解临床症状。此外国外研究发现饮食一种物质——油酸，能够降低血中VLCFA浓度，作用机制可能是阻断了VLCFA链的延伸，但不能缓解临床症状。同样国外采用Lorenzo’s油治疗本病，也能很好的降低血中VLCFA的水平，但不能改善临床症状和抑制疾病的进展。VanGeel等(1999)发现采用Lorenzo’s油治疗的病人神经电生理各种检查(神经传导、SSEP、VEP和BAEP)和脑MRI异常在治疗后均无改善，而且这种物质的不良反应很大，能够引起肝脏酶的增高、血小板减少、红细胞和白细胞轻度下降、胃肠道反应和牙龈炎等，因此临床上应该慎用。
(三)去除体内过多的VLCFA
血浆交换疗法能一过性去除血液中的VLCFA，但停止交换几天后VLCFA水平又回到原状，不能从根本上解决问题。骨髓移植能够使患者体内产生一些正常的白细胞，其中含有氧化VLCFA的酶。文献报道，对ALD早期的病人进行骨髓移植有一定的疗效，能够降低血中的VLCFA浓度，改善部分临床症状，但骨髓移植技术难度大、费用高和疗效有限等问题还有待于进一步研究。
(四)对症治疗与护理
ALD病人会有学习或工作困难以及神经心理障碍，这时，给予心理治疗与帮助非常重要。晚期合并严重的肌张力障碍或球麻痹时，鼻饲或胃肠造口术能改善病人的营养，国外报道鞘内注射巴氯芬能够缓解肢体痉挛，改善生活质量、去除疼痛和减少护理难度。
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