2．脆性X染色体综合征
　　本世纪初一些学者注意到智力低下患者中男性多于女性。1943年，Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名男性患者和两名轻度智低的女性，认为该家系中智低是X连锁的，因此，X-连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。
　　1969年Lubs首先在男性智低患者及其女性亲属中发现了长臂具有"随体和呈细丝状次缢痕"的X染色体。10年以后Harvey证明有些X连锁智低与X染色体长臂末端的脆性位点有关。同年Sutherland证明细丝部位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)，它在低叶酸条件下表达，并提出"脆性部位"(fragile sites)的概念。人们把在Xq27.3处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X，简称Fra X)，而与之相关的疾病称为脆性X染色体综合征。
　　早期采用细胞遗传学指标进行筛查，对发病率的估计偏高，达到1/2000。如曾经估计人群中男性的发病率为1/1250，女性为1/2500，女性携带者的频率为1/600～700，并认为脆性X染色体综合征是仅次于先天愚型的遗传性智能障碍。现今根据基因改变进行诊断，估计发病率较过去降低，约为1/4000。但各民族的发病率可能有显著差异。脆性X染色体综合征的男性发病率高于女性，但所有男性智低患者中仅10％～20％由脆性X染色体综合征引起。
　　【病因和发病机制】
　　1991年从脆性部位克隆了脆性X染色体综合征的致病基因FMRl，基因全长38kb，有17个外显子，编码的蛋白质位于细胞质内，在神经细胞和睾丸精原细胞中高表达，具有选择性RNA结合功能。值得注意的是：在基因的5＇非编码区第一外显子内含有(CGG)n三核苷酸重复序列，后者在正常人波动于5～50拷贝之间，平均约为30拷贝；而在正常男性传递者(NTM)和女性携带者增多到200拷贝，称为前突变(premutation)，它本身和相邻的CpG岛未被甲基化。这种前突变的携带者没有或只有轻微的临床症状。但女性携带者的CGG区不稳定，可在向后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性超过200拷贝，甚至高达2000，这称为完全突变(full mutation)，自身和相邻的CpG岛也被甲基化。CpG岛的甲基化可降低或关闭某基因的表达，从而导致各种临床症状。由前突变转化为完全突变只发生在母亲携带者向后代传递的过程中。这种转化取决于前突变的性质。如CGG拷贝数＜70，转化的风险小于20％；如＞80拷贝，风险超过80％。除此以外，CGG重复序列中夹杂的两个AGG的位置也影响前突变的稳定性。完全突变伴有FMRl基因CpG岛的甲基化导致转入活性丧失，不能产生FMRl蛋白，这是导致患者智低的原因。
　　前突变的三核苷酸重复序列在传代过程中的改变称为动态突变(dynamic mutation)，它不符合孟德尔遗传的一般规律。这种改变导致的疾病称为动态突变疾病。
　　CGG的异常扩展，即动态突变虽是本病的最主要原因，但却不是唯一的原因。基因的其它一些异常也可以导致FRA X综合征。其中最常见的是基因内的突变，包括碱基取代和1～2个碱基的缺失。
　　【临床表现】
　　主要是中度到重度的智力低下。在少年时期其智商在35～55，而成人后其智商仅为20～40。其他常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，但成年后的身高反低于正常人；头大，前额突出，斜视，面中部发育不全，大耳，下颌大而前突，高腭弓，唇厚，下唇突出。手足发育时有异常，如拇指仅两节，指趾伸直过度。另一个重要的表现是青春期后出现的大睾丸症。一些患者还有多动症，手摆动，咬手，持续语言，反应过度，攻击性行为或孤癖症。20％年轻患者还有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，女性携带者不会发病。但由于两条X染色体中有一条失活，如失活的多为正常X，则女性杂合体也会表现出症状。现在知道大约1/3的女性携带者有轻度或中度的智力低下。
　　【病理】
　　患者脑部改变是非特异的。可见不成熟的细长的树突，平均突触数减少，但皮质神经细胞密度未变。在睾丸中可见细精管增长和间质水肿。
　　【实验室诊断】
　　在基因克隆以前，多采用细胞遗传学方法，即检查患者的X染色体Xq27.3。但这种方法无法与其他X脆性部位如FRAXE和FRAXF区别。现今由于FMRl基因已经克隆，根据对基因序列的了解，大多已采用DNA诊断。如用RFLP连锁分析，outhern印迹杂交，或用聚合酶链反应(PCR)来扩增CGG重复区。但当CGG拷贝数大于150时，常规PCR方法多无法扩增出致病的等位基因。故多数实验仍是Southen印迹杂交与PCR两种方法并用。
　　在作产前诊断时，如在胎儿绒毛细胞发现了前突变，应用羊水或脐血细胞加以确认，同时检查其甲基化状态。
　　鉴于FMRl基因编码的蛋白已经清楚，而且与临床表现及智商密切相关，故检查FMR蛋白更具诊断和预后意义。如可以用它的抗体来检查男性血涂片上的淋巴细胞，根据FMR蛋白是否存在来快速作出诊断。患者的阳性细胞＜30％，正常人的阳性细胞＞40％。女性由于其X染色体随机失活，不宜采用此法。
　　【治疗】
　　有效的治疗实际并不存在，尤其对智低而言。Lejeune曾认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智低的原因，他报告用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，甚至治愈了一名新生儿，但其他一些作者未能证实叶酸的疗效。许多临床症状也可以对症治疗，这涉及许多专门科室，甚至语言治疗专家。行为问题比较难以处理，虽然一些作者认为中枢神经系统兴奋剂有较好疗效，但不良反应大。其他有用可乐定、普萘洛尔，利他林者，据称可减轻多动症。
　　【遗传学】
　　作为X连锁遗传病，脆性X染色体综合征的遗传方式十分特别，主要是存在正常男性传递者(NTM)。这是指约1/5携带脆性X突变基因的男性表型正常，用细胞遗传学方法也查不出脆性位点，但他们却可以将突变基因传递给女儿，后者的表型正常，脆性X检查也为阴性，称为正常女性传递者(NTF)，而她的子代和孙代的发病率却可高达40％～50。

3．47.XXX综合征和多X综合征
　　47.XXX又称超雌。在女性中的发病率约为1∶1250。她们的发育、性功能和生育力正常，但约有2/3患者智力稍低，并有患精神病倾向，少数患者有月经减少或闭经。极少数女性有4条甚至5条X染色体。X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。

4．XYY综合征
　　【病因】患者性染色体Y不分离，呈,47，XYY。
　　【临床表现】患者为男性。发病率约为1/1000。身材高大，智能正常或略低，常有病态人格，表现精神障碍或鲁莽行为。多数患者性欲强烈，但举阳乏力。部分患者伴有骨骼异常及先天性心脏病。

5．XXXX综合征
　　又称X四体综合征。
　　【临床表现】患者为女性，生育能力较低，可能出现智力、精神障碍，外观上常表现两眼距离过远、内眦赘皮、下颌突出。

6．XXXXX综合征
　　又称X五体综合征。
　　【临床表现】患者为女性，性器官发育不全，可有严重智力障碍，外观上常表现双眼距离过远、鼻宽而扁、发际低、颈短等先天异常。