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| 第一节 老年性痴呆（阿尔茨海默病性痴呆（又称AD病） |
阿尔茨海默病性痴呆是Alosis Alzheimer于1907年首先描述，以后以其姓氏命名为阿尔茨海默病(Alzheimer disease)。Alzheimer在法兰克福的精神病院观察了一名51岁的妇女，表现多疑、记忆障碍，找不到回自己住处的路；语言不正常，包括命名障碍、错语和听理解障碍。但其步态和共济运动、腱反射无明显异常。病情逐渐恶化。入院后4年半死亡。病理解剖发现脑明显萎缩。显微镜下见皮质细胞消失；在许多神经元内有神经原纤维变性改变，大量的所谓粟粒样病灶，即老年斑(Senile plaques)遍布皮质。 Alzheimer报告的临床和病理特点，至今仍被认为是本病的特点。
早期认为阿尔茨海默病是早老性痴呆的主要原因之一。对于发生于老年期的痴呆是否就是阿尔茨海默病有很大争论。1978年出版的国际疾病分类诊断标准第9次修订(ICD-9)中，将本病于65岁以前起病者称早老性痴呆，65岁以后起病者称老年性痴呆。美国精神神经《诊断统计手册第三版修订本》(DSM-Ⅲ-R)称本病为阿尔采莫型原发退化性痴呆；且按65岁以后及以前起病者分为老年期起病和老年前期起病。近年的多数研究证明本病在以发病年龄分组的两组中，无论临床表现，还是神经病理学研究并无本质区别。因此提出两者均用老年性痴呆阿尔茨海默型一词表示。在1993年1月正式使用的国际疾病分类诊断标准第10次修订(ICD-10)中，应用阿尔采末病性痴呆这一术语。在此条目下又列出：
早发性阿尔采末氏病性痴呆；
晚发性阿尔采末氏病性痴呆；
阿尔采末氏病性痴呆，非典型或混合型；
阿尔采末氏病性痴呆，未特定。
本文采用ICD-10术语，无论起病早晚，统称为阿尔茨海默氏病性痴呆，或用惯用的名称阿尔茨海默病。
【流行病学】
阿尔茨海默病性痴呆的患病率及发病率难以确定。各家流行病学调查结果有很大差异。其原因是多方面的。调查方法不同，被调查对象构成不同，诊断标准和依据不同。尤其调查中大多以临床症状及发病过程为依据，调查者的经验在很大程度上影响其对本病诊断标准的掌握。虽然存在这些问题，调查结果仍表明阿尔茨海默病已成为发达国家最具危险的公共卫生问题。
Roth调查了不同地区和不同社会背景的一大组老年人。阿尔茨海默病以临床诊断为基础，并排除引起痴呆的最常见原因——代谢病、新生物和血管性疾病。研究证明其患病率为4.2％。患病率随增龄而增高：60岁组的患病率为2.3％，70岁组为3.9％，80岁以上组为32％。除非发现有效的预防策略，多达10％的美国人将可能发生阿尔茨海默病。
患阿尔茨海默病的女性为男性者的2～3倍。这种性别上的差异可能由于女性寿命倾向较长，因而表现出妇女患阿尔茨海默病比男性有更多的危险性。Roth的研究表明，在65～74岁组，本病的患病率男性是1.1％，女性是4.1％，70岁以上组中，本病的男性患病率增至4.4％，而女性者增至9.3％。
由于阿尔茨海默病起病隐袭，难以及时准确地诊断，以及调查方法上的困难，痴呆发病率的调查较少。Roth研究的年平均发病率为1.4％。Sluss等报道美国巴的摩纵向人群调查结果是：60～64岁组阿尔茨海默病的年发病率为O.43％，65～69岁组为O.15％，70～74岁组为O.58％，75～79岁组为2.03％，80岁以上组为3.25％。Kokmen等对明尼苏达Rochester地区25年的纵向研究结果表明，阿尔茨海默病的发病随年龄增长，总发病率是101/10万人年；而75～84岁组是1271/10万人年，85岁以上组是2600/10万人年。在大多数报道中，不同性别的发病率并无显著差异。Treves等的研究表明，女性的发病率略高于男性，但未达统计学上的差异。Kokmen等的调查也未发现不同性别的发病率有差异。Bachman等对阿尔茨海默病5年发病率的调查结果，其发病率除随增龄而增高外，不同年龄组男性和女性发病率有不规律的差别，但总体分析，两性发病率间无差异。
国内已有多篇老年人痴呆的流行病学调查。阿尔茨海默病在老年人中的患病率差别很大，从O.2％至5.81％。如前已述，产生差别的原因是多方面的。这些调查在方法上大多相似，如大多以MMSE为筛查工具，且大多以文化水平不同来确定不同的界限值。但对复查和确定诊断则在方法上有区别。多数诊断依据病史及临床症状和体征，或以各种神经心理功能测试结果为主再结合临床而诊断。调查大多在大中城市进行，如北京、天津、上海、武汉和常州。其中仅高氏等的调查包括城市、城镇和农村。在痴呆类型的构成上，以北京和上海分别代表我国北方和南方，其结果有很大差异。至于阿尔茨海默病的患病率也不同。如同为北方的天津市的调查结果是65岁以上的老年性痴呆的患病率最高(5.81％)，不仅高于北京的调查，也高于上海的调查结果。同样，同为南方的几篇调查结果也有很大差异。常州65岁以上老年人身心健康调查结果是老年性痴呆的患病率为0.6％，明显低于上海调查结果中的患病率。看来，调查结果不同，不能以地区不同为主要原因。
虽然各调查结果显示阿尔茨海默病的患病率有很大差异，但均表现为女性患者高于男性，大多高2～3倍以上。其他几篇报告有类似结果。这种性别上的差异可能是由于妇女的寿命倾向较长，因此表现妇女患阿尔茨海默病的危险性比男性要高。也有认为妇女有患痴呆的优势基因，具有女性激素水平高的特点。从Kokmen等25年发病率的调查，不同性别阿尔茨海默病的发病率并无差异来看，以女性寿命倾向较长来解释女性患阿尔茨海默病的患病率高较为合理。此外，由于女性寿命长，寡居多，以及老年人中女性一般受教育少，都可造成不利的心理因素，致易患阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病多见于老年人，其流行病学调查也大多在老年人中进行。由于本病起病隐袭，实际起病年龄常难以确定。按Reiberg用全面衰退量表(GDS)将认知功能从正常到严重减退分为7个临床阶段。即：(1)正常，(2)健忘，(3)早期紊乱，(4)晚期紊乱，(5)早期痴呆，(6)中期痴呆，(7)晚期痴呆。一旦进入第4阶段，则发展为阿尔茨海默病的可能性增大。
【症状与体征】
阿尔茨海默病患者的临床症状是隐袭起病、持续进行性的智能衰退而无缓解。停止进行的平稳期即使有也极罕见。高级认知功能相继丧失。以及行为和神经系统功能障碍发生的时间次序，是临床上诊断的重要线索。
Cummings等将阿尔茨海默病的临床过程分为三个阶段。这有助于本病的特点及发展过程。记忆障碍几乎是本病的首发症状。判断能力下降，患者不能对问题进行推理。工作及家务漫不经心，空间和时间定向障碍亦早期出现。患者在熟悉的环境中迷路。早期虽能做熟悉的工作，但任何新的要求都暴露出能力不足。情感淡漠和多疑常为早期症状。在第二阶段，失语、失用和失认及其他认知缺损同时出现。初期的情感淡漠变为不安、并频繁地走动为其特征。偶有尿失禁。最后实际上所有智能都受损，出现明显的运动不能，以至瘫痪。
茨海默病三个阶段的主要临床表现
第一阶段(病期1～3年)
记忆力——学会新知识有障碍，远期记忆损害
视空间技能——图形定向障碍，结构障碍
语言——列述一类名词差，命名不能
人格——情感淡漠，偶然易激惹，或悲伤
运动系统——正常
EEG——正常
CT——正常
第二阶段(病期2～10年)
记忆力——近及远记忆明显损害
视空间技能——构图差，空问定向差
语言——流利型失语
计算力——失算
认识——视失认
运用——意向运动性失用
人格——漠不关心，淡漠
运动系统——不安
EEG——背景脑电图为慢节律
CT——正常，或脑室扩大、脑沟变宽
第三阶段(病期5～12年)
智能——严重衰退
运动——四肢强直或屈曲瘫痪
括约肌障碍——大、小便失禁
EEG——弥漫性慢波
CT——脑室扩大和脑沟变宽
阿尔茨海默病的早期即出现记忆障碍。记忆障碍出现于早期，且通常是患者家属或同事发现的第一个智能障碍。尤其近记忆障碍——遗忘。甚至认为如果近记忆障碍不是最早出现的症状之一时，诊断阿尔茨海默病则可疑。常描述其表现为“丢三落四”、“说完就忘”，同一问题反复提问。但患者的近记忆障碍也常被认为是健康老人常有的健忘而被疏忽。尤其早期遗忘已明显时，远记忆相对保留，以致亲属常认为患者记忆并不差，甚至很好。理由是十多年甚至几十年前的事都记得清清楚楚，尽管不否认“当前的事回头就忘”。在方氏等分析其在精神病院住院确诊为阿尔茨海默病的160例患者中，仅40例的病史早期表现遗忘，认为轻度遗忘易被误认为老年人健忘或良性记忆衰退，一直认为在排除了遗忘的其他原因，并在心理学测验中，智能和记忆的差别相当大时(即记忆障碍比其他智能障碍明显)，支持阿尔茨海默病的诊断。神经心理学研究表明，这些患者的记忆缺陷是在输入听信息上有困难，信息很快从短时记忆中消失，并且为便于以后回忆的储存也遭受损害。如在临床检查中，患者总记不住医生姓什么，甚至否认曾告诉过他。患者早期也可有远记忆障碍；但与近记忆障碍相比程度较轻，甚或相对保留。至中期远记忆也明显受损。虚构也可见于阿尔茨海默病，但不明显，常于起病后几年才出现。
在阿尔茨海默病早期即有视空间技能损害。不能准确地判断物品的位置；伸手取物时或未达该物而抓空，或伸手过远将物品碰倒。放物品时不能正确判断应放的位置。如不能将锅或水壶准确地放在炉灶的火眼上。因放偏而致锅或水壶歪倒掉到地上。在熟悉的环境中迷路也可见于早期。至中期，甚至在自己家中也发生定向障碍，找不到自己的房间，不知哪个床是自己的。在简单的图画测试上，患者不能精确地临摹立体图，中期以后连简单的平面图也难以画出。在神经心理学测试上也证明视空间技能受损。如修订韦氏成人智力量表的测试中，患者在与视空间功能有关的亚测验上得分最低。至中期，这种视空间能力的亚测验几乎不能进行。其操作智商可能是“O”。在日常生活中有明显穿衣困难，拿起衣服不能判断其上下和左右，如鸡心领穿反了，裤子穿反了，甚或将裤腿当上衣的袖子。
语言障碍 语言障碍是大脑高级功能障碍的一个敏感指标，而且语言障碍的特殊模式及变化过程有助于诊断本病。在自发言语中，明显的找词困难常是首先表现的语言障碍。由于口语中缺乏实质词而成为不能表达意思的空话；或在找词困难时，用过多的解释来表达说不出的词而成赘语。早期虽有找词困难，但物品命名可能正常，至少可接受选词提示。列名受损则是阿尔茨海默病早期的敏感指标。随病情发展，自发言语愈益空洞，命名不能愈益明显。首先是少用名词的命名能力受损，随后对常用物品名称和亲属的名字也出现命名不能。与命名不能的同时出现错语。常先出现词义错语，语音错语和新语则至晚期才出现。随病情进展，错语与词靶的关系愈益减小。
阿尔茨海默病患者的口语与Wernicke失语和经皮质感觉性失语的流利型错语口语相似。虽然有些患者的口语量明显减少。但与赘语者同样具有流利型失语的特征。阿尔茨海默病患者不发生前部失语(Broca失语、经皮质运动性失语)所具有的非流利型失语口语的特征，即说话费力、短语短、缺语法结构及构音不清。患者言语的发音、语调及句法相对保留至晚期；而语义方面则进行性受损。随痴呆发展，语言的实用内容逐渐减少，且不适当地加入无关的词汇和变换主题。家属常称之为“说话东拉西扯”，以致虽喋喋不休，听话者常不能从其谈话中理解其连贯思维，甚至不能表达任何信息，是阿尔茨海默病患者自发言语的特点。与此同时，听理解能力进行性明显下降，常答非所问。交谈能力逐渐下降，以致不能交谈。患者的流利型失语口语和听理解严重障碍，表现为典型的Wernicke失语模式。一般说阿尔茨海默病患者表现 Wernicke失语时，大多已到本病的中期。但也有报道阿尔茨海默病患者在早期就表现慢性进行性失语似Wernicke失语，过一段时间后才出现其他神经心理学缺陷，且病理证明有后部皮质萎缩，认为是阿尔茨海默病的变异型。阅读和书写障碍常早于口语表达和听理解障碍。阅读困难最先是对含语法结构的句不理解，表现在句-画匹配、句的语法判断和句填空作业上，对语法结构句的理解明显感到困难。认为阿尔茨海默病患者对某些以语法特点为基础的句子，难以理解其概念关系。书写困难常早期出现。因书写困难致写出的内容词不达意，可能是引起家属注意的首发症状(如写信)。研究认为书写错误或失写与远记忆障碍有关。随病情发展出现大量错写(笔画似汉字，但笔画错误，甚至是不存在的新字)。至病程中后期，患者甚至不认识自己的名字，也写不出自己的名字。患者在早期时，复述可相对保留，尤其是词和短句的复述。至中期和晚期则出现模仿语言(echolalia)，患者强迫重复检查者说的词和短句。这种强迫模仿只是一种自动反应，患者并不理解其意。如对患者说，“把手举起来”，患者也重复“把手举起来”，但无举手动作。重语症(palilalia)是患者重复自己说的词和短句。在阿尔茨海默病的晚期，患者除模仿语言和重语症外，不可能有任何交谈。语言进一步恶化，发音愈益不清楚，只听见咕噜声或喃喃声，声音也愈益低下，最终哑口无言。
阿尔茨海默病患者语言障碍特点及其发展模式表明，语言障碍不是由于全脑退化，按疾病发展的阶段不同，其语言障碍的变化有一定的次序。最早的语言不正常是因找词困难而致自发谈话空洞和列名困难，随后是命名不能、错语症和理解障碍。继而出现流利性失语口语，同时有听理解障碍，患者不能参与交谈。进而出现模仿语言和重语症；最后患者仅能发出不可理解的声音，终至缄默。在整个过程中，语言的实质性和实用性部分进行性受损，而句法和语音性成分相对不受损。在病的大部分过程中，产生言语的机械部分仍正常，发音与其他初级运动一样不受损。随病情发展至后期才发生口吃和(或)含糊的咕噜声，似构音障碍。就语言障碍本身而言，阿尔茨海默病患者的语言障碍与其他病因如急性脑血管病引起的后部流利性失语相似。但阿尔茨海默病患者常不知自己有语言问题，后者则否。
失用和失认 检查阿尔茨海默病患者的失用和失认是很困难的，因难以将其失用和失认与由于失语、视空间障碍和遗忘所造成的无能区别开。约三分之一的患者有视失认。命名障碍可能由于视失认造成，而不是失语性命名不能，因为对身体各部位的命名检查(可利用非视性提示)优于困难程度相等的指物命名。面容认识不能者不认识亲人和熟悉朋友的面貌。自我认 识受损可产生镜子征，患者坐在镜子前与镜中自己的影像说话，甚至问“你是谁”。
阿尔茨海默病患者可表现两型失用。观念性失用是不能以手势正确地做出连续的复杂动作，如装烟斗、划火柴、点烟。意想运动性失用是不能按指令做出可自发做出的动作。如每天早起患者会用牙刷刷牙，但不能按指令要求做刷牙动作；或以身体部分代替物品完成要求的动作，如以手指当牙刷做刷牙的动作，而不是装作手拿牙刷刷牙。阿尔茨海默病患者早期特别常见意想运动性失用。失用常见于中期，即在记忆和语言障碍已明显出现之后和运动不能明显之前。患者表现为已熟练掌握的技能丧失。如原来会骑车、游泳，病后不会了。严重者不会使用任何工具，甚至不会执筷或用勺吃饭。偶有失用出现在本病其他特征出现之前。
计算障碍 计算障碍常在本病的第二阶段出现，但在早期即可能表现出来，如购物不会算账或算错了账。计算障碍可能是由于视空间障碍(不能正确列算式)；或因失语，不理解算术作业要求；也可能是原发性计算不能。严重者连简单的加、减法也不会计算，甚至不认识数字和算术符号，也不能回答检查者伸出的是几个手指。
判断力差，概括能力丧失，注意力分散。左右失认和意志不集中均可在早期出现。在阿尔茨海默病早期，尽管有明显的记忆障碍，语言空洞，概括和计算能力有损害，但患者仍继续工作者并非少见。这种情况或是由于很熟练的工作，每日只是简单地重复；但如发生新的情况，或向其提出新的要求时，其工作无能才被发现。或是其记忆减退，工作虽有差错由于被周围同事谅解而继续工作。一位中学教历史的教师，每日到校上课，直到学校组织教学观摩检查，才被其他教师发现讲课有问题，经医院检查诊断为阿尔茨海默病。另一位钳工班长在一次修天车时几乎发生事故才被领导发现已不能胜任工作。在医院就诊时经仔细询问，其徒弟说出一年前就发现其记忆减退，指挥徒弟干活常有错误，但徒弟不按其错误指示工作。随病情发展，各种智能缺损愈益明显，主动性和解决问题的能力，逻辑和推理的能力进行性受损，智能缺损合并认知损毁，最后较高智能完全丧失。
在阿尔茨海默病早期，尽管有隐袭的智能衰退，人格和社会行为仍可能明显地完整。由于这些行为保留，患者仍能有效地进行社交活动，常使他人低估或原谅患者的无能。情感淡漠常早期出现，患者常有一种面部表现的愚蠢像。实际上，精神功能性精神症状也可见于早期。方氏等分析160例阿尔茨海默病型老年痴呆患者，早期表现以精神功能性精神症状为主者中，躁狂状态38例，幻觉妄想状态35例，抑郁状态17例。而早期表现器质性精神障碍为主者中，遗妄症状群40例，性格改变20例，老年期谵妄4例。此项报道中以精神功能性精神障碍为早期症状者达57％，可能与其分析对象为精神病院住院患者有关。这些病例因精神功能性精神症状住院，病情不断发展，在观察1～2年后，确诊为阿尔茨海默病性痴呆。在另一报道50例阿尔茨海默病的精神病性症状中，34％患者有思维障碍(妄想)，20％的患者有知觉障碍(幻觉)，40％的患者有抑郁症状，16％有躁狂症状，86％患者有行为障碍(攻击，乱跑)。林氏等分析阿尔茨海默病的临床特点中，虽然记忆障碍(92％)与认知功能缺陷突出，而精神功能性精神障碍也占相当比例，其中行为障碍达80％。以往较多注意阿尔茨海默病患者的认知功能障碍，而忽视精神病性症状。实际上，精神障碍可能更突出。有无精神病性症状以及有哪些精神病性症状，可能反映了阿尔茨海默病的不同亚型，也可能间接反映阿尔茨海默病在遗传方面的差异。这些情况提示老年人以精神功能性精神障碍为主且病程短者，应考虑阿尔茨海默病的可能。
大多阿尔茨海默病患者不常见癫痫发作，但可见于晚期，偶见于早期。肌阵挛性抽跳。突然的、不持续的肌肉收缩在晚期亦非少见。且易与亚急性海绵样变性脑病在诊断上发生混乱。后者的肌阵挛常见于发病后6个月内，而阿尔茨海默病的肌阵挛常见于病后几年。近连续报道在与第14号染色体有连锁的早发家族性阿尔茨海默病患者，有较多的抽搐和肌阵挛，且认为癫痫发作是与第14号染色体有连锁的早发阿尔茨海默病的特征。这类病例起病早，发展快，更易与亚急性海绵样变性脑病发生混淆，尤其后者病程长至一年及偶有家族史时。但Haltia等报道的有肌阵挛的病例经证明是阿尔茨海默病，而无病毒性脑病证据。
在本病早期运动系统常正常。至中期则表现为过度活动的不安。如无目的地在室内来回走动，或半夜起床，到处乱摸，开门、关门、搬东西等。这种不安也可能伴有幻觉。如欲搬冰箱说“快搬开，别让人老压着”，或“快开门，女儿带孩子回来了”等等。随之本能活动丧失，大小便失禁(小便不易控制可能出现早些)，生活不能自理。早期与中期时，神经系统检查可无局灶阳性体征，但原始轴反射可较早出现。约40％多的患者较早地出现吸吮反射和握持反射。在重度痴呆中握持反射更常见，且与认知功能障碍显著相关；握持反射与CT上额叶萎缩有关。近Trick等报道阿尔茨海默病患者有视力下降，整个视野视敏感度下降，但下视野最明显，痴呆愈严重，视力下降愈明显。
虽然阿尔茨海默病患者直到晚期才出现运动障碍，但肌张力增高并非少见；即使是轻度和中度的痴呆患者，大多可表现锥体外系体征。Molsa等报道143例阿尔茨海默病患者中，仅12例无锥体外系体征，80％的患者有中度运动减少，67％的患者出现累及上、下肢及颈部的肌强直，且多为中至重度，56％有异常的屈曲姿势，多为轻到重度，10％有轻的震颤，13％有姿势震颤。而Leverenz等报道40例经临床及尸检诊断的阿尔茨海默病的病例中，13例有肌强直，8例有震颤，5例运动徐缓。Funkustein等对一个地区65岁以上每一居民做神经、心理和一般体检，临床诊断可能性大的阿尔茨海默病患者134例。用多元回归分析发现在几项神经系统体征中，与阿尔茨海默病相关最突出的是锥体外系体征，提示阿尔茨海默病患者锥体外系常受累。Chui等对135例经NINCDS和ADRDA诊断可能性大的和确定的阿尔茨海默病患者存在锥体外系体征。当患者智能衰退不突出或被忽略且已出现锥体外系体征时，易与帕金森病在诊断上发生混淆。这涉及到阿尔茨海默病与帕金森病是否可并存，或者两种病有某种联系。有关问题将在本章病理学及鉴别诊断中讨论。
此外，阿尔茨海默病患者伴发淀粉样脑血管病者可达27％～89％；临床上可并发脑出血或皮质下白质脑病，则可产生相应的局灶性神经系体征。阿尔茨海默病与淀粉样脑血管病的关系也将在本章病理学中讨论。
阿尔茨海默病晚期，逐渐出现锥体系统症状与体征和锥体外系症状与体征，或原已有锥体外系体征加重，最后呈现强直性或屈曲性四肢瘫痪。智能全面衰退。对外界刺激无任何有意识反应,表现为不动性缄默。
阿尔茨海默病患者的病程大约6～12年。但也可能不到6年。如已报道与第14号染色体连锁的早发阿尔茨海默病患者起病早，发展快。有锥体外系体征和行为症状者，认知下降明显加快。最后患者死于肺炎、泌尿系或褥疮感染。
【实验室检查】
至今尚无为确诊阿尔茨海默病的实验室检查方法。但实验室检查有助于排除与阿尔茨海默病相似的疾病。血、血清和尿常规检查均正常。脑脊液常规检查正常，或仅有轻度蛋白含量增加。由于已大量开展对阿尔茨海默病的神经递质及一系列生物化学物质、放射免疫、微量元素的研究，学者们试图从脑脊液检查找出支持阿尔茨海默病的特异生物学标志。结果表明，对脑脊液中胆碱能和多巴胺能神经递质、神经肽类、氨基酸、免疫球蛋白、微量元素等的检测结果，对诊断阿尔茨海默病无价值。丁氏等研究发现阿尔采默型老年性痴呆患者脑脊液中铜锌超氧化物歧化酶显著高于对照组，认为有重要临床意义。
近年来对阿尔茨海默病的大量研究中，发现β-淀粉样蛋白及其前体蛋白、tau蛋白、泛有素、载脂蛋白等在阿尔茨海默病的病因机制中起作用。学者们也试图从脑脊液中找出支持阿尔茨海默病诊断的依据。如Wolozin等用免疫印迹分析方法在阿尔茨海默病的脑脊液中检测到由异常磷酸化的tau蛋白堆积构成的A68，认为这一检测方法可能有助于阿尔茨海默病的诊断。实际上，对这些可能起病因作用的蛋白质的检测尚停留在研究阶段，还远未达到像一般脑脊液检查常规一样地用于临床。同样，对阿尔茨海默病患者的血清和血液成分也有许多异常发现，但确切意义尚不明。
脑电图在阿尔茨海默病的鉴别诊断上属于有用的检查方法。产生痴呆的病因为可治的病者，脑电图大多有明显的异常。而阿尔茨海默病的早期，患者脑电图极少异常，或枕部节律低于正常人，或仅有波幅下降和α节律减慢。随病情发展，背景脑电图为低和中波幅不规则活动。在额叶逐渐重叠有明显的θ活动，快活动消失。慢活动不对称亦非少见，但罕见局灶征。但Rice等报道，阿尔茨海默病患者左颞δ和θ高波幅较明显。在12例中，5例轻、中型阿尔茨海默病患者，有左颞区慢波；7例重型者的脑电图表现弥漫性慢波，左颞区明显。此结果与神经病理学和PET结果相符。认为左颞区慢波可能是轻型阿尔茨海默病的敏感指标，可作早期诊断。在巴比妥诱导睡眠时所记录的脑电图显示很少发生睡眠纺锤；有少量快活动，和少量K-复合波。脑电图减慢的程度和智能损害的程度非常一致。脑电图作为痴呆的预示征优于CT扫描。直至病的晚期，脑电图减慢的程度倾向于比痴呆的严重度要轻。脑电地形图用于检查阿尔茨海默病已有报道。丁氏等研究发现阿尔茨海默病的脑电地形图显示慢波功率呈弥漫性增强，但各区程度不同。以额区慢功率增强最为突出，且为双侧性，可与脑血管性痴呆区别。大部分区域显示α和β功率降低。认为慢功率的弥漫性增强与智能损害有关，有助于区别有无智能损害。阿尔茨海默病的脑电活动中，δ功率的增加与智能损害呈对数相关，与脑血管性痴呆不同。
听和视诱发电位对检查阿尔茨海默病患者可能有用。许多患者在反映注意和决定反应过程的听诱发电位的有关成分上，潜伏期不正常地延长。已发现短和长潜伏期的视诱发反应延迟，反应波幅不正常。阿尔茨海默病患者的事件相关电位(P300)与相匹配的对照组比，常有明显的延长和波幅明显降低。Goodin等用P300区分皮质型和皮质下型痴呆的符合率达54％～67％。认为P300可用来区分不同病因的痴呆亚型。感觉刺激有关的N100和P200常正常。诱发电位改变是否能鉴别阿尔茨海默病和其他原因痴呆尚不明。
CT是阿尔茨海默病在临床鉴别诊断上最主要的工具。有些器质性脑病如脑积水、慢性硬膜下血肿、脑肿瘤和脑梗塞，可产生与阿尔茨海默病相似的痴呆症状。这些用CT容易查出。阿尔茨海默病的早期，CT可能正常。但De Leon等研究认为阿尔茨海默病是海马型痴呆。尸检可见典型海马萎缩。CT发现海马萎缩改变与早期记忆损害有关，预示可能发生阿尔茨海默病,可早期诊断。随病情发展，脑室扩大和脑沟增宽的脑萎缩有明显加重趋势。其中脑室扩大较皮质萎缩更具有临床意义，而且认知功能下降与脑室扩大的速度有关。由于正常老年人在头颅CT上也可表现脑室扩大和脑沟增宽，而临床诊断为阿尔茨海默病患者的 CT却可能无脑萎缩改变。因此，CT改变对阿尔茨海默病的诊断虽有一定的价值，但阿尔茨海默病仍是临床诊断，不是影象学诊断。
磁共振(MRI)明显优于CT，是可提供大脑结构改变的更新的诊断方法用MRI测量海马体积，发现阿尔茨海默病患者与正常老人的海马大小有显著区别。 Jack等用MRI测颞叶前部及海马结构的体积，发现阿尔茨海默病患者该部位的体积显著小于对照组者。此外，在20例阿尔茨海默病者中，17例的海马结构/整个脑体积比值均小于对照组，提示这种比值可能是更有效的指标。Scheltens等用MRI测颞叶中部结构萎缩的程度以区别阿尔茨海默病和同龄对照组，其灵敏度为81％(17/21)，特异性为67％(14/21)。王氏等用MRI测量乳头体垂直直径，发现阿尔茨海默病组乳头体有明显萎缩，认为可能是患者多种临床表现的原因之一。与CT相同，海马萎缩是有价值的诊断指标，但仍需结合临床病情才能诊断是否是阿尔茨海默病。
研究证明阿尔茨海默病的脑血流(CBF)恒定减少，其减少程度与痴呆的严重度有关。研究发现双颞叶后部和颞顶区血流减少最明显，且与痴呆严重度一致。Holman等对132例认知缺损者做随访研究，发现双侧颞顶区灌注缺损者，阿尔茨海默病的符合率为80％；双颞顶区合并其他区灌注缺损者，阿尔茨海默病的符合率为77％。认为双颞顶区灌注减少对阿尔茨海默病有诊断性价值。Jobst等观察51例临床诊断为阿尔茨海默病的患者，CT和单光子发射扫描(SPECT)显象结果，有86％的患者在CT发现海马及其周围结构萎缩的同时, SPECT显示颞部血流减少，且与萎缩程度成正比。其中10例最终病理诊断为阿尔茨海默病者，全部有以上表现。推测海马结构及其周围组织的萎缩，可导致投射纤维的破坏和缺失，致使其对应支配的大脑皮质代谢和脑血流减少。颞顶枕三级联合皮质在认知、学习等智能上有重要作用。阿尔茨海默病患者早期和中期表现的流利型失语与大脑半球后部血流减少有关；而后期自发语言减少、模仿语言和缄默与额叶血流显著减少一致。Wolfe等观察阿尔茨海默病患者SPECT，发现颞叶血流减少与记忆减退有关，认为颞叶血流减少可预示患者记忆减退。他们还在长期追踪观察中发现患者的rCBF减少与MMSE记分减少一致；认为SPECT的rCBF可预示阿尔茨海默病患者的认知减退。李氏等观察17例早老性痴呆的SPECT，均显示弥漫性对称性放射性减少，且多为脑叶部位，阳性率高于CT。至阿尔茨海默病的中后期，由于逐渐出现智能的全面衰退，SPECT常显示普遍的脑血流减少。阿尔茨海默病的脑血流减少与其局部代谢下降有关，脑血流减少是继发的。心理活动不能使阿尔茨海默病患者脑血流减少区的血流增加。
核素氟18标记的脱氧葡萄糖和氧15标记的二氧化碳的正电子发射断层照相(PET)证明阿尔茨海默病患者的脑代谢活性降低。脑代谢普遍下降，且联合皮质下降最显著；而初级运动、感觉和视皮质以及大部分皮质下结构的代谢活性正常，或轻度下降。95％患者的葡萄糖代谢率下降与痴呆的严重度一致。Herholz等分析三个PET中心的阿尔茨海默病患者的 PET结果。尽管三个PET实验室之间存在多方面的差异，但发现结果是一致的。以混合的代谢比值及葡萄糖代谢率为指标，在临床诊断为可能性大的阿尔茨海默病的患者中，其诊断的灵敏度为96.4％，特异性为97％；且左侧比右侧的代谢下降更严重也已被证实；研究也证明认知障碍的程度与颞顶联合皮质代谢下降程度一致。Mann等还证明了智能衰退的病程缓急与脑代谢的关系。智能衰退迅速组与缓慢组的额叶葡萄糖的代谢率间存在显著差异，而两组间颞顶部的葡萄糖代谢率下降却无差异，说明额叶对阿尔茨海默病的发展起重要作用。
神经心理学检查有助于证明认知和记忆的缺陷及其定量程度，但无助于病因的诊断。 Erkinjunri发现神经心理学测验仅在阅读和书写运动上，在同年龄和同文化水平组间，阿尔茨海默病者比多梗塞性痴呆更差。比较阿尔茨海默病患者与抑郁或皮质下痴呆者完成的一组神经心理学测验结果，发现阿尔茨海默病在结构能力测验和要求语言或视空间记忆的检查上,比后者明显地差。有时有明显遗传的阿尔茨海默病家族成员中，用心理学测验可查出早期改变，并推测这些成员可能发生阿尔茨海默病。
【神经病理学】
阿尔茨海默病的临床表现反映大脑皮质神经元变化的分布和发展。从患者尸体解剖得到的病理材料肯定只能表现患者的最后期变化。疾病的过程只能以死亡时发现的病理改变为基础，再推论出来。
大体上脑有萎缩，重量常少于1000克；尤以颞、顶及前额区的萎缩最明显。枕叶皮质和初级运动及躯体感觉皮质则无明显萎缩。冠状切面示脑室系统对称性扩大，皮质变薄。组织学上，阿尔茨海默病患者大脑皮质神经元不同程度地减少，星形胶质细胞增生肥大。阿尔茨海默病的最典型改变是神经原纤维缠结、老年斑，和颗粒空泡变性。
神经原纤维缠结在神经元胞浆中,可用嗜银染色清楚地显示。这些嗜银纤维最先出现在胞浆的树突底部，为粗而弯曲的纤维。以后聚集成团或奇特的三角形和袢形。缠结特别多见于新皮质的锥体细胞，如额叶、颞叶以及海马和杏仁核。电镜检查发现缠结由成对的螺旋形细丝组成。每一神经原细丝宽为100? (1?=0.1nm，下同)，而螺旋为每隔800? 就有一个扭结。现已找出神经原纤维缠结中细丝的蛋白结构特征。
研究证明神经原纤维缠结也可见于生理老化脑(非病理性物质)，计算神经原纤维缠结的数量及其分布，可能有助于阿尔茨海默病的诊断。葛原茂树对116例50～100岁的患者分为三组，计算海马、齿状回和梭状回的神经原纤维缠结的数量。结果发现非痴呆组中50岁年龄段患者的海马和齿状回中未发现神经原纤维缠结，60～90岁则见神经原纤维缠结随增龄而增加；梭状回则各年龄段均有几个(<10个/mm2)神经原纤维缠结，且不受增龄影响。但阿尔茨海默病组患者的海马和齿状回的神经原纤维缠结比非痴呆组明显增多，且梭状回中神经原纤维缠结也大多>10个/mm2；两组神经原纤维缠结的出现率有显著差异。脑血管病痴呆组与非痴呆组比，各部位的神经原纤维缠结均无显著差异。可见生理老化脑与阿尔茨海默病脑的本质区别在于前者的神经原纤维缠结只限于海马和齿状回这样的古皮质，而后者在新皮质代表的梭状回中，神经原纤维缠结显著增多，且不受增龄影响。与临床联系，海马对记忆起重要作用，健康老年人可有严重健忘而人格和思维往往保持良好；阿尔茨海默病则不仅有遗忘，思维和判断也明显衰退，且有人格障碍。
神经原纤维缠结并不只有阿尔茨海默病才有。正常老年人有已如上述。伸舌样痴呆(Down syndrome)在活到年龄较大时脑中可发现神经原纤维缠结。脑炎后帕金森病以黑质和蓝斑、海马和脑干网状结构中含缠结的神经元为特征。进行性核上性麻痹患者的脑干头部和丘脑下部，有神经原纤维缠结。电镜研究表明，进行性核上性麻痹患者的神经原纤维缠结是直的，与阿尔茨海默病者呈扭曲状不同。与阿尔茨海默病的缠结相似者见于关岛的肌萎缩侧索硬化-帕金森痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、婴儿型神经轴索变性、长春新碱和长春花碱脑脊髓病、铅性脑病、结节性硬化、苍白球黑质色素变性，脂褐质症和拳击家痴呆。阿尔茨海默病-皮克病复合为皮克病的典型病理学改变与大量神经原纤维缠结并存，但这种现象极罕见。
实验性神经原纤维缠结见于铝或铅中毒，纺锤抑制剂如长春新碱和长春花碱、秋水仙素和盾鬼臼脂中毒，生山黧豆中毒剂如亚胺二丙腈，铜或维生素E缺乏，逆行性和继发性变性。神经原纤维缠结在如此众多的不同情况中发生，提示神经原纤维缠结可能是神经损伤的非特异性反应。在健康细胞中，神经细丝促进细胞内成分在轴索中转送。当有神经原纤维缠结存在时，此机制被破坏。
老年斑为很小区域的组织变性。由沉着的颗粒和残存的神经元突起组成。老年斑呈不规则球型，直径5～150μm，可以银深染。老年斑集中在大脑皮质和海马。但也见于纹状体、杏仁核和丘脑。与典型老年斑相似的淀粉样变性斑见于有些家族性阿尔茨海默病患者的小脑中。典型老年斑有三层结构。最外层为变性的神经元突起，中层为肿胀的轴索和树状突，中心为淀粉样变性核心。用电镜观察，老年斑的组成为增厚的轴索、异常的树状突和呈结节状的隆起的异常终端，以及充满增厚神经原纤维的神经元突起，和围绕淀粉样纤维中心区的致密层状体。整个老年斑中突触显著减少。靠近老年斑边缘为肥大的星形细胞，而斑内可见小胶质细胞。在组织化学上，在老年斑内早期有氧化酶活性增加，随后至晚期酶活性和线粒体内含物减少。氧化酶活性局限在老年斑致密层状物中。近代研究表明神经原纤维缠结发展到一定程度，可使神经元变性、破坏，残留下嗜银的螺旋斑块，中间为淀粉样核心，即老年斑。故从局部而言，老年斑是神经原纤维缠结发展到晚期的产物。
阿尔茨海默病的第三个病理特征是神经元内颗粒空泡变性，由胞浆内成簇的空泡组成。这些空泡大至5μm，内含O.5μm至1.5μm的颗粒。中央颗粒可用常规的苏木素和伊红法染色。在阿尔茨海默病中，颗粒空泡变性高度选择性地见于海马的锥体细胞或颞叶内侧。60岁以上无痴呆的老年人的海马中，颗粒空泡变性的频度及程度也有增加。但无痴呆者极少达到严重程度。
除以上描述的神经病理变化外，阿尔茨海默病者脑内还有神经元丧失，皮质紫褐质聚集和星形细胞增生。检查高尔基体发现受累神经元的树状突有进行性分解。水平的树状突分支首先受累，随后为顶部树状突和胞体的改变。核和核仁的体积、神经元内的RNA含量和蛋白质合成减少。神经元进行性丧失反映脑组织中神经节苷脂含量减少。白质内有轻度胶质增生，且白质内脑苷脂也相应减少。
阿尔茨海默病不是弥漫性病。从神经影象学研究发现，与临床早期症状有关的海马、颞顶联合皮质和前额皮质显示或局部血流减少，或局部代谢下降，或局部体积减小。早期表现慢性进行性失语者，尸检证明后部皮质萎缩。组织学研究发现有特殊分布的变化。颗粒空泡变性几乎无例外地发生在海马。神经原纤维缠结和老年斑也选择性地累及皮质。这些变化在颞顶枕联合区最严重，且主要累及颞叶边缘区和扣带回后部。扣带回前部、初级运动皮质、初级躯体感觉皮质和枕区大多不受累。在边缘系统皮质中，海马、内侧颞区和杏仁核受累。杏仁核也是选择性地受累，尤其皮质内侧核群特别受累，而腹外侧核不受累。曾认为阿尔茨海默病是皮质性痴呆。典型病理学改变主要发生在皮质。定量研究证明，阿尔茨海默病的皮质、海马和皮质下结构都有萎缩和大量神经细胞丧失。McDuff等发现阿尔茨海默病患者的脑中，丘脑、下丘脑和乳头体中，神经原纤维缠结和老年斑的发生率很高，并证实早期发生在下丘脑，但丘脑前核、背侧核和中线核均选择性受累。这些受累神经核和边缘叶与记忆功能有密切联系。此外,纹状体、桥脑、延髓、中脑网状结构、蓝斑、黑质以至小脑，均可发现有神经原纤维缠结和老年斑，认为阿尔茨海默病的病变不仅累及大脑皮质，也累及皮质下。在基底核中也描述有神经细胞丧失、颗粒空泡变性和有神经原纤维缠结的神经元。非皮质区可见到神经原纤维缠结、老年斑和颗粒空泡变性。基底核有弥散的胆碱能纤维投射到皮质。这提示其受累可能是阿尔茨海默病患者胆碱能缺陷的原因。在脑干的蓝斑和迷走神经核中，细胞密度和活性也减少。一般认为阿尔茨海默病皮质发生变化的原因在于皮质下系统不能利用特殊的神经递质。但Mamn等研究发现皮质和皮质下神经元的损害都很严重。皮质下神经细胞变性的程度与痴呆的程度密切相关，表明皮质和皮质下损害对痴呆的产生同等重要。二者的病理关系可能是原发或继发的，也可能共同存在，平行发展。Mamn等还发现神经原纤维的变性是皮质和皮质下神经细胞共同的基本异常变化。提出皮质和皮质下平行，共同存在的病理变化可能是阿尔茨海默病的发病机理。神经细胞的异常使产生蛋白质的能力下降，而这些蛋白质具有维持正常生理功能的作用。
相关研究表明，神经病理变化的程度与其痴呆的严重度有相关性。最初对这种相关性持怀疑态度，因为阿尔茨海默病所具有的病理学特征也见于非痴呆的老年人，需要定量研究才能证明痴呆与病理的关系。老年斑平均数与表明衰退程度的痴呆量分和由神经心理学测验得出的结果一致。测定丰富的神经原纤维缠结数量是痴呆的唯一最可靠的神经病理学指标。在非痴呆的老年人中，即使在其他皮质区(海马)中有相当多的缠结，但在新皮质中几乎见不到；而大多数痴呆患者有密集的神经原纤维缠结变化。换句话说，当发现这种变化时，几乎已有痴呆的表现。海马内颗粒空泡变性也是痴呆患者比非痴呆患者明显多见，但与痴呆的关系尚不确切。近Masliah等，Terry等用免疫化学和免疫细胞化学分析技术，研究阿尔茨海默病患者脑内神经突触前端中一种存在于突触囊泡膜上的蛋白质——synaptophysin的浓度水平，发现患者大脑前额叶、顶叶下部和颞叶上部的神经突触前端中。synaptophysin的浓度比正常人明显减少，差异极显著。且发现这种神经突触前端的synaptophysin浓度下降与智力量表检查结果间呈显著相关。研究阿尔茨海默病患者大脑，发现在神经原纤维缠结、老年斑、递质等变化中，只有这一种变化，即大脑新皮质(前额叶)中神经突触的脱失程度与痴呆严重度间，存在剂量效应关系。
阿尔茨海默病的神经递质研究发现有特殊递质变化，且变化的区域有选择性。化学检查证明胆碱能系统中有关酶特别受累，如乙酰胆碱、胆碱乙酰转换酶和乙酰胆碱脂酶全部减少。阿尔茨海默病突触后乙酰胆碱受体正常。提示本病主要累及突触前胆碱能神经元，化学变化的分布与细胞变化分布图非常平行。在海马、颞中回、顶叶和额叶皮质中，与乙酰胆碱合成有关的酶——胆碱乙酰化酶明显减少。此外，还有单胺系统和氨基酸类神经递质的改变。
总之，阿尔茨海默病的病理学改变包括神经原纤维缠结、老年斑、颗粒空泡变性、神经元丧失和星形细胞增生。受累神经元有树状突的进行性变性，蛋白合成活性降低，神经细胞传递受损。神经元功能、细胞连接性和突触的关系被破坏。突触前胆碱神经元特别受损害。这种受累神经元集中在颞叶后部、顶叶和额叶联合皮质区以及海马。智能受损的严重度和模式与神经元变化的量和区域分布有关。
在讨论阿尔茨海默病的神经病理学时，还应考虑到淀粉样血管病。淀粉样血管病又称嗜刚果或斑样血管病。是一种在大脑半球软膜和皮质实质血管的中层和内层中，有淀粉样物质沉着的血管性疾病。继发于血管病的梗塞或脑内出血可与阿尔茨海默病的病理变化同时发生。也可以说阿尔茨海默病的患者常有淀粉样血管病的病理改变。二者并存的情况可达到27％～89％，且随年龄增长，并发率也增多。徐氏等报道10例阿尔茨海默病与淀粉样脑血管病并存。临床上有不同程度智能改变。尸检见脑有不同程度萎缩。淀粉样血管病广泛累及脑叶皮质和软膜血管。老年斑多见于脑叶皮质。神经原纤维缠结多见于海马。临床表现痴呆严重的病例，其淀粉样脑血管病和神经原纤维缠结病变也严重。阿尔茨海默病与淀粉样血管病在临床与病理上相似，但对两种疾病的关系则观点不一致。多数认为是两种独立的病，也有认为是同一疾病的不同表现。徐氏认为阿尔茨海默病与淀粉样脑血管病是两种常并存的老年期和老年前期变性病。其理由是二者并非完全并存；并存时二者的严重度和分布部位不一致。两种病各有特异的病理学改变。临床症状也不尽相同。因此认为二者并非一种病。但两种病的主要病理学改变，即淀粉样血管病变、老年斑和神经原纤维缠结中均有同一种β-淀粉样蛋白，又常并存于老年人，认为二者在病因、病理及发生机理方面具有密切关系。
另一值得提出的是阿尔茨海默病患者除临床可见帕金森病的症状和体征外，在病理上也可能见到黑质的病理改变。Leverenz等在40例经临床和尸检诊断为阿尔茨海默病的患者中，发现伴有帕金森病症状的20例中,18例有黑质的病理学改变；14例有Lewy体。认为阿尔茨海默病和帕金森病之间可能有某种联系，联系的基础则不明；出现帕金森病症状或病理改变的阿尔茨海默病可能是阿尔茨海默病的亚型。近来一系列尸检研究证明。阿尔茨海默病患者的皮质和皮质下区，包括海马和新皮质中有Lewy体。这些患者临床表现符合阿尔茨海默病的诊断标准，且伴有轻度的锥体外系体征。有些学者将其称为阿尔茨海默病的Lewy体变异。但在这些患者的皮质中，神经原纤维缠结的数量比“纯”阿尔茨海默病者少，有些患者的新皮质中无神经原纤维缠结。有些作者宣称Lewy体是痴呆的原因并称之为Lewy体痴呆，阿尔茨海默病的病理改变则与增龄有关。在近代分子生物学研究中，发现阿尔茨海默病与 Lewy痴呆有共同的危险因素apoEε4，这为两种病的关系提供了进一步的证据。但这种联系的基础还需进一步的研究。
【病因学】
迄今对阿尔茨海默病的病因已做了大量研究，病因仍不明。许多因素使对本病的研究变得很复杂。如临床上确切诊断困难，对阿尔茨海默病的误诊率可达27％～57％。遗传的变异常见，多种环境因素影响等。阿尔茨海默病的病因已提出多种假说,包括遗传，慢病毒感染、免疫功能改变、铝中毒、神经递质障碍、细胞骨架改变以及其他危险因素。
(一)遗传
1932年Schettky首先报道病理证实的阿尔茨海默病患者家系中，本病累及好几代。这些谱系的国际研究提供了重要线索去探讨阿尔茨海默病的病理生理。流行病学调查发现。阿尔茨海默病患者的一级亲属有极大的患病危险性，其相关风险差异极大，从5％～100％。已描述阿尔茨海默病家族呈常染色体显性方式遗传。研究经病理证实的阿尔茨海默病患者的家族中，发现患者亲属发生阿尔茨海默病的危险性高于一般人群，其父母的危险性为19％，同胞为12％；患者的一级亲属活到90岁时，累积发生阿尔茨海默病的危险性约为50％。但Chandra等的研究未能证明患者一级亲属的患病危险性高于对照组；认为可能被研究的病例发病年龄在70岁以上，推测续发病例也发病较晚，有些亲属尚未活到发病年龄即已死亡。沈氏等对在临床诊断为阿尔茨海默病的126例，以l∶2配对的危险因素配对研究中，显示一级亲属发生阿尔茨海默病的危险性明显高于对照组。父母发生阿尔茨海默病的危险性是对照组的5.75倍，经多因素调整后，OR值仍为4.34；但该资料中一级亲属的同胞患阿尔茨海默病的危险性并不高，认为因病例的年龄不高(平均64岁)，可能与病例的同胞尚未达到阿尔茨海默病的发病年龄有关。近来试图用生命分析资料来解决这个问题。利用双生子研究阿尔茨海默病的遗传基因已有许多报道。因双生，尤其是单卵双生具有一致的遗传基因。按孟德尔显性遗传规律，单卵双生患病的一致性可达90％，而双卵双生的患病一致性为45％～50％。已有报道单卵双生同患阿尔茨海默病者高于双卵双生同患本病者,支持阿尔茨海默病的遗传假说。但也有单卵双生不同患阿尔茨海默病的报道。Small等观察单卵双生的81岁女性，其中仅1人被诊断为阿尔茨海默病，另一名经心理测试及脑代谢检测提示有阿尔茨海默病的先兆，但并未发病。提示两人虽有共同的遗传基因，但表达型不同。阿尔茨海默病的发病和临床表现不仅受先天遗传因素影响，且后天多种因素在发病上起作用。Nee等报道双生子同患阿尔茨海默病者仅占40％，也说明其他非遗传因素也起作用。这些都表明双生子虽有共同的基因，由于多种因素(如环境因素)致产生不同的表达型。
近代分子生物学和统计学方法为解决本病的遗传效应提供了极好的证明。Down综合征是第21号染色体病，并具有阿尔茨海默病的病理特征和较高的阿尔茨海默病的发病率。使人们想到是否阿尔茨海默病的病理基因也在第21号染色体上。St George-Hyslop等用连锁分析技术分析4个阿尔茨海默病家族中344例家族性阿尔茨海默病患者，发现阿尔茨海默病的标志位于第21号染色体长臂上(2lqll.2—22.2之间)。其他学者也得到相似的研究结果。但有些学者未能重复St George-Hyslop等的发现。近Pericak-Vance等深入研究了32个家系和其染色体上的遗传标志,证明第19号染色体长臂近端上的标志与阿尔茨海默病之间存在连锁。他们用受累谱系成员分析方法，明确地将患者家系分为早发性和晚发性两个亚群；并发现早发性亚群仅出现与第21号染色体位点连锁的迹象，晚发性亚群出现与两条染色体都连锁的迹象。在晚发家系中，与21和19号染色体都连锁的结果，提示可能有多个位点共同影响阿尔茨海默病的发生。Farrer等根据早发型和晚发型阿尔茨海默病的统计学证据：早发型属常染色体显性遗传(总累加风险50％)，而晚发型表现为非孟德尔式遗传和(或)散发型(非遗传)。近报道的9个阿尔茨海默病家系中有7个与第14号染色体连锁。Schellenberg等也在早发家族性阿尔茨海默病中得到第14号染色体上的标志。迄今发现与阿尔茨海默病有关的基因有3个。分别位于第14、19和21号染色体上。可见阿尔茨海默病具有遗传学的异质性。可能由不同染色体上两个或多个病理基因引起。阿尔茨海默病也被分为早发家族性、晚发家族性和散发性三类。
神经病理学证明在阿尔茨海默病患者的大脑中，无论神经原纤维缠结或是老年斑中，以及部分脑血管壁中，都有淀粉样沉积物。对其成分分析，证明这是一种由40多个氨基酸组成、分子量为4kDa的多肽，称β-淀粉样蛋白(β-AP或β/A4)。Tanzi等根据β-AP的氨基酸序列合成一个寡核苷酸探针，证实β-AP基因在一个较大的淀粉样蛋白前体(APP)的cDNA内。APP基因是一个单基因,含18个外显子，可经不同的方式断裂而产生几种不同的蛋白质，其中与β-AP序列形成有关的是APP695，APP751和APP770，尤其APP695。推测由 APP695水解断裂,经聚合作用形成难溶的原纤维或纤维丝复合物——β-AP结晶单体。其形成的时间较长，不仅引起淀粉样蛋白在细胞内外堆积,且具有神经毒性作用，这可能是导致神经元坏死的原因。Yankner等的进一步研究发现，在体外培养海马神经元时，在培养基中加入低浓度的β-AP时，对未分化的不成熟的神经元有神经营养作用；而在高浓度时，对已分化的成熟神经元却有神经毒性作用，引起神经元的轴突和树状突退化,继之神经元坏死。神经生物学家经过长期努力，发现β-AP对阿尔茨海默病的形成有促进作用。且近年研究结果表明，淀粉样蛋白基因与阿尔茨海默病确有联系。据现有知识推测，正常细胞中，β-AP能通过正常蛋白质降解机制产生；但仍不清楚阿尔茨海默病患者脑中如何导致比正常个体的脑形成更多的β-AP沉着。
几乎在将阿尔茨海默病病理基因定位于第21号染色体的同时，发现沉积于阿尔茨海默病患者脑中的β-AP基因也定位于第21号染色体上(2lqll.1～22.2)。以后又证实其前体蛋白(APP)基因也位于染色体21q11.1～22.2区内。正好家族性阿尔茨海默病在此区内有基因缺陷；且Down综合征患者的第21号染色体为三倍体，其脑中同样有多量β-AP的沉积。学者们一直试图证明APP基因和导致家族性阿尔茨海默病的基因是同一的,但得不到确切的直接证明。有些实验室认为阿尔茨海默病的基因座位与APP基因座位甚至不是紧密联系的。Tanzi等证明APP基因和家族性阿尔茨海默病基因在第21号染色体上分别代表两个不同的、分离的、但很接近的遗传座位。进一步研究发现APP与阿尔茨海默病之间有几个重组体，连锁的关系变得很困难。Goade等根据遗传异质性的可能再次检查APP是一个病源基因的可能性。他们在两个早期发病的阿尔茨海默病家系中分离出APP基因突变。 Hardy等也在两个遗传型阿尔茨海默病的家系中，发现APP基因有一个突变。有证据显示此突变的APP能比正常APP产生更多的β-AP片段。Charlier-Herlin等报道一家族性阿尔茨海默病的家系中，发现APP基因中717密码子发生第二型突变。迄今已发现APP在三个不同部位发生突变，但最常发生者为APP717，。这些APP基因突变的发现，强烈支持基因突变在家族性阿尔茨海默病的发病中起病因作用。但遗传学研究发现，这种突变只是一小部分阿尔茨海默病的原因。尽管大多数关于第21号染色体的发现还未被证实，但有很大可能用APP基因中一个或多个突变来解释部分阿尔茨海默病的发病。阿尔茨海默病是一个遗传异质性疾病。
最近研究证实晚发的阿尔茨海默病患者位于第19号染色体上的一个基因危险因素是编码为apolipoprotein(apoE)的载脂蛋白。apoE是一种糖蛋白，分子量为34.2kDa，由299个氨基酸组成的单链多肽，其主要生理功能是通过受体中介，在脂蛋白代谢中起作用。在中枢神经系统中，apoE由星形细胞合成并分泌。脑中含有大量的apoEmDNA,仅次于肝脏。在周缘和中枢神经系统中，apoE对神经的生长和修复起作用。当神经受损时，apoE合成增加。其结构基因位点存在多态性；3个常见等位基因为ε2、ε3和ε4，分别编码为3种主要的apoE异构体。E2、 E3和E4。在一般健康者，apoEε3是最常见的等位基因，但在阿尔茨海默病患者的亲属有突出的apoEε4。Brousseau等研究证明晚发的家族性阿尔茨海默病与第19号染色体上q13.2区可能连锁，而apoEε4的基因也在此区。结果提示晚发家族性阿尔茨海默病与包含adoEε4基因的19q13.2间有联系。他们还发现至少41.7％的散发、晚发家族性阿尔茨海默病患者有一个 apoEε4，显著高于同龄对照组。Travis等观察了42个有晚发阿尔茨海默病患者的家系中的424人。发现不伴有apoEε4者发生阿尔茨海默病的危险性增加20％，有apoEε4的杂合子的这种危险性增加45％，而有apoEε4的纯合子则危险性增加到90％。Corder等的研究也认为apoEε4在遗传学上通常与晚发型阿尔茨海默病有联系；随ε4的数量增加且年龄增高时,阿尔茨海默病的发病风险明显增加。在这些家系中，apoEε4纯合子在80岁时肯定发生阿尔茨海默病。对患者生存期分析表明，生存期随ε4量增加而缩短。Nalbantoglu等和 Strittmetter等分别研究两大组晚发家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病患者，均证明患者apoEε4的频数显著增加。Strittmetter等在30例晚发家族性阿尔茨海默病患者中，发现ε4频率为0.5±0.06，而91例年龄匹配的对照组的ε4频率为0.16±0.03(p=0.014)。 Nalbantoglu等研究113例散发性阿尔茨海默病患者和77例对照组的尸检材料，计算不同的 apoE等位基因(ε2、ε3、ε4)的频数。发现阿尔茨海默病与ε4联系的几率(0.R.)是15.5(95％可信限6.2～38.5)，群体归因危险(population attributable risk)是0.53。Nalbantoglu等还结合其他作者的相同参数，发现在570例对照组和961例阿尔茨海默病患者中，阿尔茨海默病与ε4联系的几率是6.2(95％可信限4.9～7.8)；群体归因危险是0.57。随后的研究均得到类似结果。apoEε4与散发性可能性大的阿尔茨海默病有显著相关；apoEε4可能是阿尔茨海默病的一个很重要的易感因素。近Muramatsu等观察日本的酒中毒性痴呆、饮酒无痴呆、阿尔茨海默病和对照组的ε4等位基因。发现apoEε4只与阿尔茨海默病有显著相关，支持在阿尔茨海默病的病因中，apoEε4起特殊作用。但Noguchi等在研究阿尔茨海默病、多梗塞性痴呆和对照组的apoE时，发现前两组的ε4频率明显高于对照组，而阿尔茨海默病与多梗塞性痴呆组间ε4频率无显著差异。由于ε4使血浆中胆固醇增高，加速动脉粥样硬化的发展。有理由认为多梗塞性痴呆是因与ε4有关的动脉粥样硬化引起。阿尔茨海默病与多梗塞性痴呆患者的ε4都增加，提示ε4与痴呆的病理过程有关。认为有ε4的阿尔茨海默病和多梗塞性痴呆患者有共同的病理生理机理。虽然apoEε4参与阿尔茨海默病的病因机理仍不明，由apoEε4编码的蛋白质在证明为表达型的老年斑和神经原纤维缠结中有免疫活性，支持apoEε4与阿尔茨海默病的病因有关。究竟apoEε4是阿尔茨海默病的病因还是标志则不清楚。研究结果表明，apoEε4将脂蛋白转运到细胞内，并与β-AP连结，存在于老年斑和神经原纤维缠结中，表明apoEε4与阿尔茨海默病的病理改变有关。apoEε4可能是阿尔茨海默病的诊断和预后的一个重要的可能因素。查出阿尔茨海默病患者apoEε4阳性或阴性有重要临床意义。但尚不能像其他实验室试验一样，过分强调其临床意义。在研究中常规检查apoE遗传型，有助于进一步探讨apoE在阿尔茨海默病发病上的作用。
虽然一系列研究认为apoEε4在阿尔茨海默病的发病上可能是一个重要的病因，但最近一项对芬兰百岁以上老人的研究结果，未发现apoEε4与晚发的阿尔茨海默病有联系。在临床诊断为阿尔茨海默病者与认知功能正常者相比，apoEε4携带者的几率是1.34(p=0.64，95％可信限[0.5，3.3])。认为即使在如此高龄者ε4不一定引起阿尔茨海默病；结合以前的研究发现，ε4可能加速阿尔茨海默病过程，而不是直接原因或易感遗传因素。
迄今研究表明，与阿尔茨海默病有联系的基因至少有3个，分别位于第14、19和21号染色体上。第21号染色体上的APP基因与第14号染色体上未被认识的基因与早发的家族性阿尔茨海默病有关，位于第19号染色体上的载脂蛋白apoEε4基因与晚发家族性和散发的阿尔茨海默病的形成有联系。
对阿尔茨海默病的遗传学和分子生物学的研究已取得较大的进展。但还存在许多待探讨的问题。也有许多证据表明非遗传因素在阿尔茨海默病的病因机理上起作用。
(二)病毒感染
已发现Kuru、克-雅病(Jakob-Creutzfeldt disease)和羊搔痒症为慢性病毒感染病；伴长潜伏期，能在动物中传染。这些传染病由于引起神经元空泡称海绵样脑病。阿尔茨海默病患者的海马也易发生颗粒空泡变性。在阿尔茨海默病患者脑中的淀粉样沉积物，在克-雅病中也见到；阿尔茨海默病常并发的淀粉样脑血管病也见于羊搔痒症。在人类也确实存在一个家族中有阿尔茨海默病与克-雅病并存的现象。这都提示阿尔茨海默病可能也属于病毒感染病。已确认克-雅病的淀粉样蛋白是病毒感染引起的，因此推测阿尔茨海默病的淀粉样蛋白的产生和沉积也可能与病毒感染有关。但分析证明，两种病的淀粉样蛋白的氨基酸序列截然不同。且已证实抗朊病毒(prion)抗血清仅能和克-雅病的淀粉样物起免疫反应，而不能与阿尔茨海默病患者老年斑中淀粉样核心起反应；反之，抗β-AP抗血清也仅对老年斑中的β-AP起反应，而不与克-雅病者起反应。阿尔茨海默病的淀粉样蛋白基因位于第21号染色体上，而克-雅病的朊病毒蛋白的基因位于第20号染色体上。学者们也做了阿尔茨海默病的传染试验研究。将家族性阿尔茨海默病的脑组织注射给动物，未发现神经退变改变，也未见产生神经系统疾病；或者产生的是类似克-雅病的变化。有报道将胎儿神经元置于从阿尔茨海默病患者脑制备的提取液中，引起神经原纤维缠结，但未被其他学者证实。阿尔茨海默病的星形细胞中有时观察到与病毒性脑炎有关的抗体；但能激起星形细胞反应的许多疾病都能见到这种抗体。至今阿尔茨海默病的传染研究未获成功，且被一些学者否定。分子生物学研究在阿尔茨海默病的老年斑和神经原纤维缠结中表现的ApoEε4免疫活性，在克-雅病的淀粉样斑块中也能见到。提示这两个痴呆性中枢神经系统变性之间有某种联系。虽已有研究基本上否定了阿尔茨海默病是由病毒感染引起的，阿尔茨海默病的病毒感染学说仍是一个待证实的可能性病因。假定阿尔茨海默病的病原体有突变，或人宿主对病原体有某种抑制，以致证明和发现困难；也可能所用实验动物在生物学上不合适；还有可能因潜伏期长，未长期追踪到实验动物发病。
(三)免疫功能改变
迄今尚无足够证据认为阿尔茨海默病是免疫性疾病或由免疫功能改变引起。已有报道的结果不一致。有些观察指出阿尔茨海默病有免疫功能紊乱。如发现66％的阿尔茨海默病患者血清蛋白异常，包括白蛋白减少，而α1-胰蛋白酶抑制素、α2-巨球蛋白和结合株蛋白的成分增加。已证明阿尔茨海默病患者脑内抗体水平增高，其中有些病人还表现有细胞免疫反应损害和免疫调节受损。程氏等用醋酸α-萘脂酶(ANAE)法对16例阿尔茨海默病、18例脑血管性痴呆和12名正常老年人的脑脊液中T淋巴细胞作对照研究，发现阿尔茨海默病组的阳性率显著高于后二组。ANAE标记T淋巴细胞,可评估中枢神经系统细胞免疫功能状态。结果提示阿尔茨海默病患者T淋巴细胞数量增高,并表明患者细胞免疫功能活跃，认为可能因阿尔茨海默病患者脑组织内异常抗原刺激致脑脊液内免疫病理活性亢进。但也有报道阿尔茨海默病患者脑脊液中免疫球蛋白正常。侯氏等用抗人淋巴细胞单克隆抗体OKT系列对老年期痴呆(包括阿尔茨海默病)患者进行外周T淋巴细胞亚群的测定，结果阿尔茨海默病组T细胞亚群的百分率与对照组无显著差异。提出对阿尔茨海默病的细胞免疫功能的评价应慎重。阿尔茨海默病危险因素的对照研究未能发现某种免疫功能有关的因素与阿尔茨海默病有一致的关系。淀粉样蛋白也是与免疫系统有关的细胞产物。由于淀粉样蛋白不仅见于老年斑，且见于脑血管壁上，有些学者曾认为阿尔茨海默病的淀粉样蛋白是血管源性的，即可能来自血清蛋白，提示与免疫的关系。近来研究发现，阿尔茨海默病老年斑核心的淀粉样蛋白与脑血管壁的淀粉样蛋白在化学结构上不同，但其氨基端的结构与抗原性相似。虽然Rozemuller等曾在老年斑的淀粉样核心中发现过IgG、白蛋白及纤维蛋白原，但是在非神经系统疾病的对照者脑中也发现这些物质沉着，因而不能认为这些血清蛋白与淀粉样蛋白的形成有关。Nandy研究发现阿尔茨海默病患者体内存在自身抗脑抗体，且血清内脑反应蛋白水平与人的认知和学习过程有关，提出阿尔茨海默病的神经病理学改变可能与免疫功能有关。Kingsley等采用患者的B细胞株，发现比年龄配对的对照组有较高的抗神经原纤维缠结中双股螺旋丝和抗星形细胞抗体。但由于随年龄增加，血清内各种自身抗体也会随之增加。因而对阿尔茨海默病患者发现的自身抗体价值的评价十分困难。
(四)铝中毒
对铝中毒在阿尔茨海默病上的作用一直有争论。最初的研究提出阿尔茨海默病脑中铝含量轻度增高，但未能确定这种轻度增高的重要意义。进一步研究又未能证实其增高。已知与脑内铝水平有关的一种病——透析性脑病的脑中,未发现神经原纤维缠结。实验性铝剂引起的神经原纤维缠结与阿尔茨海默病患者的不同；铝中毒引起的神经原纤维缠结是直的而非螺旋状，且分布于脑干和脊髓而非皮质。因而这些研究不支持铝在阿尔茨海默病的病因上起作用。
但有些研究仍强调铝是阿尔茨海默病的一个重要危险因素。Corain等将可溶性铝盐以中毒剂量注入兔脑时，发生神经原纤维缠结。Bombi等用可溶性铝盐在兔体内诱导的神经原纤维缠结结构紊乱，由直径10nm的神经丝组成，超微结构与正常神经丝相似，免疫细胞化学染色也与在阿尔茨海默病病人中所观察到的相似。Cool等检测10例阿尔茨海默病患者和4例正常同龄对照者，发现10例患者有神经原纤维缠结的神经元中均有铝的选择性蓄积，蓄积部位在神经原纤维缠结内而不是核内。认为铝这种高负荷金属元素与神经原纤维缠结有特异的结合部位，具体结合部位可能是tau分子中的半胱氨酸和组氨酸。至于动物试验引起的神经原纤维缠结与阿尔茨海默病者不同，认为可能是生物种系不同；更可能是实验时间不长,不足以使神经细胞完全变性。但目前尚未证实铝就是阿尔茨海默病脑组织中神经原纤维缠结和老年斑形成的直接原因。
Landberg等用一种新的高灵敏度的核质子微扫描技术分析5例阿尔茨海默病患者和2例老年对照的染色和非染色大脑组织切片的老年斑中的铝含量。发现阿尔茨海默病患者大脑组织切片5/105中含有铝，对照组标本中不含铝。在阿尔茨海默病患者和对照的非染色标本中均未发现铝。他们认为阿尔茨海默病患者老年斑中发现有铝是由于空气中灰尘或试剂如染料的污染。可能污染的铝与阿尔茨海默病患者脑中硫酸盐或磷酸盐亲和，因此脑中铝含量增高，而对照组脑中不含铝。Landberg等的研究立即遭到学者们反驳。Kruck和Cool等认为Landberg等集中分析的是老年斑，而已有资料证明阿尔茨海默病患者脑中的铝主要在神经原纤维缠结中。Cool等利用扫描电镜研究染色的和非染色的标本证明神经原纤维缠结中有铝，这种一致性的结果提示不能用污染来解释阿尔茨海默病患者脑中有铝的研究结果。
阿尔茨海默病患者存在神经递质的改变。实验研究发现在鼠皮质和海马的突触小体和人的红细胞中，可溶性铝盐能抑制胆碱能的运转，降低神经的乙酰胆碱化酶活性，鼠突触体对胆碱、谷氨酸、去甲肾上腺索、5-HT的摄取也受到抑制。由于膜受体的正常功能与神经元细胞膜的流动性紧密有关，可溶性铝对细胞的损害包括质膜的受损和神经递质降低。
阿尔茨海默病患者脑中铝含量明显增加的机理可能与血浆中运铁蛋白有关。在正常情况下，循环中的铝均与运铁蛋白结合，很少有游离的铝；游离铝可无障碍地进入中枢神经系统。研究证明,阿尔茨海默病患者的运铁蛋白与铁结合多，使未结合的铝容易进入脑中发生毒性作用。
流行病学调查发现阿尔茨海默病患者饮用水的铝含量明显增加，饮水中铝含量高者，阿尔茨海默病的发病率明显增高。追踪观察发现，用二价金属螯合剂移去阿尔茨海默病脑中的铝，可延缓阿尔茨海默病的病程。对流行病学调查结果也有很大争论。在沈氏等的阿尔茨海默病危险因素的配对研究中，未发现铝摄入过量与阿尔茨海默病的发病相关。1993年二月国际生命科学研究所在布鲁金斯基举行了有关铝和阿尔茨海默病危险评价的专题讨论会。英国著名流行病学家Doll指出，虽然一些研究发现痴呆与饮用水中铝有一定正相关关系，但各研究方法存在差异，研究设计也存在缺陷，认为当相对危险性小且可能有混杂因素时，流行病学调查难以评价，且存在发表阳性结果的倾向。实际上。除饮用水中含铝外，食物中有高含量铝是普遍现象。如茶叶、某些草药、加工奶酪、发酵粉和泡菜等，而硫酸铝常作为净水剂。没有令人信服的证据证明从饮水和食物中摄入铝对人体有害,认为铝不是阿尔茨海默病的病因。Ijomah等观察铝冶炼厂附近65岁以上居民168名及相对无铝污染地区对照119名。前组痴呆25名(14.9％)，后组痴呆20例(16.7％)，无显著差异。他们还检测了43名冶炼厂附近居民和38例对照的血浆铝的水平，前者显著高于后者(分别为4.78±2.88μg/L和3.33±1.88μg/L)；红细胞铝含量也是前者(7.71±3.66μg/L)显著高于后者(5.71±3.12μg/L)。住在铝冶炼厂附近居民的血浆和红细胞中铝含量显著增高，但阿尔茨海默病的发病率并未增高。
迄今，铝在阿尔茨海默病中的病因作用仍未取得一致的意见。但二者的关系值得进一步研究。
(五)神经递质障碍及其他有关生化的研究
为揭示阿尔茨海默病的发病机理，已进行了许多生化方面的研究。发现阿尔茨海默病患者的脑中存在广泛的递质系统障碍，可累及十余种中枢神经递质系统。与阿尔茨海默病相关较为肯定的有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽类。
1.胆碱系统
乙酰胆碱是中枢神经系统中最重要的神经递质，许多研究证明，胆碱系统在学习和记忆等认知功能中有特殊作用。大量研究证明，阿尔茨海默病有胆碱能缺陷，其特征是脑中的乙酰胆碱不足，认为阿尔茨海默病的产生可能与胆碱系统缺陷有关。这一胆碱系统缺陷学说已被大量尸检和活检的研究证明。如前所述，阿尔茨海默病患者的大脑除皮质病变外，还有皮质下神经核变性和神经元脱失，以Meynert基底核最明显、也最重要。Meynert基底核是胆碱能神经元的主要所在处，其纤维投射到皮质和边缘结构，而皮质本身只有一小部分胆碱神经元。研究证实在阿尔茨海默病的大脑皮质和海马中，胆碱乙酰化酶活性和乙酰胆碱脂酶活性显著下降。胆碱乙酰化酶是乙酰胆碱的生物合成酶，存在于胆碱能神经元中。是衡量胆碱能神经元的标志。阿尔茨海默病患者的额、颞、顶皮质及Meynert基底核、蓝斑、中央上核、尾核、杏仁核、乳头体的胆碱乙酰化酶活性显著下降，其下降表明乙酰胆碱不足。乙酰胆碱活性不足是阿尔茨海默病的早期异常表现，可能是患者记忆减退的原因。乙酰胆碱脂酶是催化乙酰胆碱水解的主要生物酶，也可作为胆碱活性标志。Mesulan等研究发现阿尔茨海默病患者脑内游离于神经原纤维缠结和老年斑外的乙酰胆碱脂酶活性增高。至少50％的神经原纤维缠结中含有高活性的乙酰胆碱脂酶，它们可大量水解乙酰胆碱，使其活性进一步下降。但Atack等研究发现阿尔茨海默病患者的大脑皮质和脑脊液中，乙酰胆碱脂酶活性下降，认为可能是乙酰胆碱缺乏的继发反应。Reinikainen等研究也发现阿尔茨海默病患者海马和大脑皮质的乙酰胆碱脂酶下降58％～85％，表明从基底核到大脑皮质和海马的上升胆碱能投射纤维功能有明显缺陷。Nakano等则发现65岁以前起病的阿尔茨海默病患者的脑脊液中，胆碱脂酶活性显著下降，而65岁以上起病者的脑脊液中，胆碱脂酶活性不一致，有的增高，有的降低。Shen等研究发现阿尔茨海默病和多梗塞性痴呆患者的脑脊液中，乙酰胆碱脂酶活性均明显下降。李氏等对经病理证实的4例阿尔茨海默病和2例多梗塞性痴呆患者的海马CA1及齿状回分子层的研究，发现乙酰胆碱脂酶阳性数均较正常对照组明显低下；且乙酰胆碱脂酶阳性纤维数与生前长谷川痴呆量表分呈显著正相关。与多梗塞性痴呆相比,阿尔茨海默病组的乙酰胆碱脂酶阳性纤维数明显少；形态变化更明显。
烟碱样乙酰胆碱受体主要位于毒蕈碱样受体的突触前结构上，可促使胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，对维持胆碱能神经元的生存和正常功能具有重要作用。研究发现阿尔茨海默病的大脑皮质及基底节深部结构的烟碱样受体明显下降。Nordberg等用11C-烟碱做标志，根据PET数据表明阿尔茨海默病患者脑内烟碱样受体明显减少。
近年来,中枢神经系统的胆碱能系统,尤其是基底前胆碱能系统功能障碍在阿尔茨海默病发病中的作用，已受到普遍关注。但研究结果不一致，观点也不同。李氏等认为中枢乙酰胆碱系统功能不足可能并非阿尔茨海默病患者的特征性变化。任何原因致痴呆均可造成中枢胆碱能系统功能障碍；从而导致学习、记忆及认知能力下降。
2.单胺系统
阿尔茨海默病患者额叶、颞叶、海马回和扣带回的去甲肾上腺素浓度明显下降，苯乙醇胺氮位甲基移位酶(phenyl ethanol amic N-methy transferase，PNMT)活性下降，用抗PN MT抗体滴定阿尔茨海默病患者脑匀浆时，滴定量平均提高2.5倍。Burke等证实PNMT活性降低与蓝斑神经元减少显著相关。D'amato等认为阿尔茨海默病患者去甲肾上腺素不足与PNMT活性降低有关；PNMT活性下降可能是蓝斑神经元变性导致突触前神经元退行性变性的结果。5-HT是维持大脑正常智能的重要递质。近年发现阿尔茨海默病患者大脑的5-HT系统也严重受损；表现为额叶5-HT浓度平均降低61％，5-HT受体结合点减少40％，脑组织的5-羟吲哚乙酸降低42％，脑干中缝核中神经元减少36％，神经原纤维缠结增加5～11倍。已证实阿尔茨海默病也可累及大脑多巴胺投射系统，尤其通过前脑内侧束投射到内侧皮质(mesocortex)的分支。有报道阿尔茨海默病海马旁回及其他中间层中D2减少50％左右，多巴胺-β-羟化酶活性明显减少。
3.氨基酸类
谷氨酸是内嗅区-海马回穿通纤维通路的主要递质，存在于皮质、海马。在神经系统生长、发育、学习和记忆中起十分重要的作用。Hyman等证实阿尔茨海默病患者内嗅区皮质谷氨酸神经元变性，穿通纤维通路终止带谷氨酸活性降低80％。Kowall等发现阿尔茨海默病患者海马的谷氨酰胺酶阳性的锥体细胞明显减少，齿状回谷氨酸阳性纤维终止带显著缩小。这些部位均出现含有谷氨酸和谷氨酰胺的神经原纤维缠结。此外，阿尔茨海默病患者脑中组成海马-皮质谷氨酸投射系统的海马下脚、海马CAl区等部位谷氨酸神经元也显著减少。Rotor等报道阿尔茨海默病患者脑组织的GABA浓度显著下降，其中杏仁核下降28％，额叶下降35％，颞叶和海马分别下降38％和41％。Dorothy等发现阿尔茨海默病患者大脑皮质Ⅱ、Ⅲ层GABA受体减少68％，V层减少80％，这可能是患者智能减退的原因。谷氨酸受体可分为N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)和非NMDA两类。哺乳动物脑内存在长期增强效应(long term potentiation，LTP)，即重复高频刺激引起突触后神经元产生长期易化作用。LTP的诱发仅需几秒，持续时间可达数周。这是脑贮存信息的重要机制。最近研究发现谷氨酸递质系统，尤其是NMDA受体在LTP形成中起关键作用。与同龄对照组相比，阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸受体，尤其是NMDA受体明显减少；皮质和海马，尤其海马的NMDA受体丧失势必影响正常生理功能。这可能与阿尔茨海默病患者的学习和记忆障碍有密切关系。
近年研究提出兴奋性氨基酸对神经系统的毒性作用，尤其是谷氨酸的毒性作用可能是多种神经系统疾病的原因。谷氨酸从神经末梢释放后，作用于特异性膜受体，传递的信息则经细胞内第二信使传导。而自身即从突触中迅速消除。当在体外添加高浓度的谷氨酸或在病理条件下造成局灶周谷氨酸大量聚积时，谷氨酸持续作用于受体，引起对受体的滥刺激，最终导致神经损伤。动物试验表明，在应用NMDA受体兴奋剂鹅膏簟氨酸后，可造成大鼠基底前庭神经外侧核的细胞死亡，继而导致了类似于阿尔茨海默病的病理与生化的变化。此外， NMDA作用于大鼠脑皮质也可引起胆碱能神经元的逆行性变性，这种变性也与阿尔茨海默病密切相关。病理研究发现阿尔茨海默病患者海马穿通径路的L-谷氨酸明显降低，颞叶上、中回D-〔H3〕门冬氨酸与谷氨酸/门冬氨酸运载体的结合摄取减少。以及磷酸激活的谷氨酸酰胺酸活性降低；而NMDA受体在海马中变化不明显，但在额叶和颞叶中却明显减少。近Powara等检测一组轻至中度的阿尔茨海默病患者脑脊液中的氨基酸，发现游离的谷氨酸和脯氨酸浓度高于对照组，而对中枢神经系统具有抑制作用的氨基乙璜酸浓度却较低，致使谷氨酸的活性更大，使敏感的神经细胞过度兴奋中毒而死亡。
4.神经肽类
近年来，对阿尔茨海默病患者脑的尸检和活检标本的一系列生化检查，发现患者选择性神经元变性也累及到神经肽神经元。神经肽具有神经递质的典型特征，且对其他神经递质系统有调节作用。大量研究证明，许多神经肽与痴呆的认知和行为表现有关。阿尔茨海默病患者脑内神经肽神经元变化以生长抑素能神经元最明显。生长抑素(somatostatin)是广泛存在于机体、特别是中枢神经系统内的一种多肽，以大脑皮质、海马、基底节和丘脑下部含量最高。研究表明阿尔茨海默病患者的脑脊液和许多脑区的生长抑素含量降低。Reinikainen等发现阿尔茨海默病患者的额、颞、顶叶中的生长抑素减少28％～42％，且以颞叶的生长抑素减少最显著。Kowall和Beal应用免疫组化方法观察发现阿尔茨海默病患者脑中生长抑素阳性纤维缠结扭曲，密度下降，且皮质中神经元密度和生长抑素含量呈明显正相关，而同龄对照组无这种相关。研究证明阿尔茨海默病患者的海马和杏仁核中，观察到P物质和生长抑素免疫反应共存于老年斑中，而大脑皮质不见这种共存现象。这个发现可能对阿尔茨海默病的发病机理有意义。现已知多种神经肽类在阿尔茨海默病患者脑中有选择性和特异性变化。但各学者的报道不一致。至于包括生长抑素的神经肽类的改变是阿尔茨海默病原发病因还是继发改变则不清楚。
（六）细胞骨架改变
细胞骨架主要由微管、微丝和中间丝组成，神经丝是细胞骨架中的一种。细胞骨架的主要功能是对细胞的机械支撑作用和参与轴浆运转。
近年研究表明阿尔茨海默病的神经原纤维缠结是细胞骨架的异常改变，以成对螺旋丝(paired helical filaments，PHF)为特征；而痴呆与PHF沉积的关系比β-AP的聚积更密切。神经原纤维缠结中含有各种细胞骨架成分和微管相关蛋白，已证明其中一种是修饰的tau蛋白。tau蛋白是PHF中的主要成分。泛有素也是阿尔茨海默病的神经原纤维缠结中的一种成分。tau蛋白是神经功能蛋白质，分布广，并有多种异形存在形式。结合超微结构的定位研究，认为细胞中的tau蛋白为微管相关蛋白。tau蛋白在正常神经细胞内形成细胞骨架。参与微管组装与稳定。tau蛋白还有些功能尚未被认识。tau蛋白的另一种功能可能是参与蛋白合成。
近研究认为阿尔茨海默病与tau蛋白异常磷酸化有关。放射免疫研究发现阿尔茨海默病患者的脑匀浆中tau蛋白水平大约是年龄相匹配对照的4倍，而且是异常磷酸化的tau蛋白。不仅PHF中所有异形tau蛋白均以异常磷酸化形式存在，细胞浆中游离的tau蛋白也被磷酸化。阿尔茨海默病患者脑中tau蛋白的异常磷酸化与一个或多个蛋白磷酸酶系统缺陷有关。tau蛋白磷酸化及聚合成PHF后，成为非功能性tau蛋白。袁氏等在研究阿尔茨海默病的细胞骨架改变中，发现患者脑神经细胞体内有高分子磷酸化神经丝积聚，几乎所有神经细胞内均有积聚；而且这种积聚与神经细胞内有无神经原纤维缠结及破坏程度无关。老年斑内并未发现高分子量磷酸化神经丝的异常聚积。推测这种神经元细胞内高分子量磷酸化神经丝的异常聚积是阿尔茨海默病神经元变性的早期阶段。即异常磷酸化的tau蛋白聚积先于神经原纤维缠结形成。当神经原纤维缠结在细胞内聚积到一定程度时，即引起该细胞破坏、消失，仅残留嗜银的双螺旋斑块，中间为淀粉样蛋白，即老年斑。所以，从局部而言，老年斑是神经原纤维缠结发展到晚期的产物。
由于阿尔茨海默病患者脑中的tau蛋白被异常磷酸化，从而降低了微管组装的能力。随之损害轴浆流。结果递质及其他物质在胞体和末梢间的正常运输受到影响；而一些不被迅速降解的神经元成分聚集在受累神经元内，致使神经功能减低、消失，直至神经细胞破坏。这种变化可解释为阿尔茨海默病临床症状的发病机理。一般认为正常老年人脑中也能发现神经原纤维缠结，但与阿尔茨海默病患者脑中的神经原纤维缠结存在数量上的差别。袁氏等研究在正常老年人脑中未发现PHF在神经细胞内积聚；说明阿尔茨海默病与正常老年脑在细胞骨架的改变上，存在本质的区别。
（七）其他因素
1.教育水平
在近年流行病学调查中，一个有意义的发现是教育水平可能是阿尔茨海默病的危险因素之一。高氏在流行病学调查中，诊断阿尔茨海默病的9例中，7名为文盲，2名为小学文化水平。该调查用筛选量表为修订MMSE。鉴于低文化水平者的困难，对文盲与非文盲采用不同界限值。且最后诊断是详细了解病史。检查神经系统，结合日常生活表现，根据DSM-Ⅲ和ICD-9诊断的。排除了因文化水平低致量表分偏低的误诊。张氏的调查以文盲、小学和中学以上文化分组。阿尔茨海默病的患病率分别为3.22％，0.79％和0.23％。张氏的调查表明缺乏教育者临床诊断为痴呆的危险性增加3倍以上；75岁以上人群中，其特异危险超过30％。有些研究未发现教育水平与阿尔茨海默病的发病有何联系，也可能与调查对象不同有关。Beard等的调查对象中，9年以下教育者占41％，且无文盲。但大多学者认为缺乏教育是阿尔茨海默病的危险因素之一。良好的教育与早期生活经历有关，可得到较好的医疗条件。职业和娱乐活动、经济条件和营养，早年良好的教育与晚年良好的神经心理功能有关。沈氏等的研究也提出病前兴趣狭窄、文化水平低及一生中经历的重大生活事件等社会心理因素在阿尔茨海默病的发生中起作用。Katzman认为教育可反映神经功能。教育作为危险因素的生物学基础是脑贮备的差异，已有充分证据表明阿尔茨海默病的痴呆程度是新皮质突触的脱失。早期发育时，由于缺乏教育和所需刺激，导致神经突触数量减少。在阿尔茨海默病的病程中，症状可能提早显出。而教育水平高者可能中枢神经系统能力较高(皮质突触更多)，因而对阿尔茨海默病的进行性神经功能衰退有较大的抵抗力。从神经生物学角度提出教育水平高而对抗产生阿尔茨海默病的可能机理：
(1)伴同神经激活时氧和葡萄糖释放增加而导致的脑血流增加，可降低对内源性兴奋毒物的敏感性，减少糖皮质激素的负反应和对抗自由基的毒性作用。
(2)阿尔茨海默病中细胞骨架磷酸化水平不正常与神经原纤维缠结的产生有关。使蛋白质磷酸化的脑激酶(蛋白质激酶C)与学习和记忆有关。
(3)学习和记忆也与谷氨酸受体有关，当活动时引起钙进入细胞内。推测钙的体内平衡稳定机制发生改变，可能在脑因增龄而产生的变化中起作用。
(4)由于蛋白激酶C的激活、钙对蛋白酶的作用、以及血流对APP的表达和组织pH的作用，致APP的转录和β-AP的沉积受神经活性水平的影响。
(5)慢性激活可促进对下丘脑的负反馈，从而减少应激反应的持续时间和程度。慢性激活也可能与减少暴露和适应应激的生命时间模式(1ife time pattern)有关。
(6)神经元激活促进DNA修复。
Katzman不同意Beard等否定教育在阿尔茨海默病发病上有作用的观点；但对以上提出的可能机理仍有待证实。
最近Stern等研究5l例阿尔茨海默病患者，认为患者过去经历和职业经历可影响阿尔茨海默病的表达。再次证明高文化水平可延迟阿尔茨海默病病理的临床表现。有假说认为低文化水平的阿尔茨海默病患者起病早，诊断后可能比文化较高的阿尔茨海默病患者存活时间长。为此，Stern等对246例可能性大的阿尔茨海默病患者追踪1～4年，78例死亡。在127例≤8年教育者中，30例死亡；而119例>8年教育者中48例死亡。在调整年龄、性别及痴呆严重度后，结果表明教育水平高者病死率高。这表明在评定临床严重度某水平时，教育水平愈高者，作为阿尔茨海默病的病理发展愈快，以致在诊断后较短时间内死亡。这提示：或者是教育会影响疾病的严重度；或是教育有能力对抗阿尔茨海默病病理的临床表现，致诊断时已至较晚期。至今，教育水平与阿尔茨海默病的发病机理尚不明，但低教育或缺教育者阿尔茨海默病的发病率高这一现象，对阿尔茨海默病的防治可能有意义。
2.头颅外伤
多项病例一对照研究认为早年脑外伤是阿尔茨海默病的一个危险因素。Graves等发现脑震荡或迫使患者就诊的脑外伤与其后发生的阿尔茨海默病有密切关系，相对危险度大于3。但关键问题是在调查中，患者家属或知情者常可能回忆出更多的外伤史。沈氏等研究未发现脑外伤与阿尔茨海默病的发病有关。近Mayeux等研究了头颅外伤与apoEε4对阿尔茨海默病发病中的协同作用。他们观察了246例社区老年人的头颅外伤和apoEε4对阿尔茨海默病发病的危险性。发现头颅外伤和apoEε4二者均有者，阿尔茨海默病的危险性增了10倍；而只有apoEε4者的这种危险性仅增加2倍；如无apoEε4而只有头颅外伤者不增加阿尔茨海默病的危险。这些结果说明头颅外伤只有通过与apoEε4的协同作用，才有增加发生阿尔茨海默病的生物效应。
病例-对照研究未发现吸烟是阿尔茨海默病的危险因素。
至今，对阿尔茨海默病的发病机理已做了大量的研究，每年发表的有关文献达2万份之多。无疑，在阿尔茨海默病的发病机理研究上已取得显著成绩，提出许多假说。但尚无一个假说得到充分验证，能完满地揭示阿尔茨海默病的病因，或能令人信服地解释阿尔茨海默病的发生机理。目前大多研究支持阿尔茨海默病的遗传假说。有关阿尔茨海默病危险因素的研究中，唯一能证实的是年龄。一般认为，在晚年发生的，与年龄有关的疾病多与衰老和内外环境中有害物质的蓄积有关。神经病理学发现正常老年脑中也可见神经原纤维缠结和老年斑，只是数量较少。因此认为阿尔茨海默病是衰老过程的加速。近Jobst等对确定的和可能性大的阿尔茨海默病和无认知功能缺陷的老年人每年做一次头颅CT检查。由不知临床诊断者测量中部颞叶厚度。结果确定的和可能性大的阿尔茨海默病患者颞叶萎缩明显快于无认知缺损的老年人。认为颞叶萎缩是多种因素联合作用的结果，阿尔茨海默病不是正常老化加速的结果。
【诊断】
Alzheimer型痴呆的临床诊断主要依据其特殊的临床演变过程。起病隐袭，持续的进行性智能衰退。无缓解。高级认知功能相继丧失及行为和神经系统功能障碍发生的次序：早期记忆减退，尤其近记忆障碍常为首发症状，视空间和语言障碍；人格和社交活动相对完整。随之失语、失认、失用，认知功能明显衰退，人格和行为障碍，晚期才出现初级运动障碍，锥体外系和锥体系体征。虽然一般认为，只有病理学检查才能肯定阿尔茨海默病的诊断，但详细的临床过程及有关检查排除引起痴呆的其他器质性疾病，仍可从临床上诊断。
国际疾病分类诊断标准第10次修订(ICD-10)提出阿尔采末病性痴呆的诊断要点是：
(a)存在痴呆；
(b)潜隐起病，缓慢变化，通常难以指明起病的时间，但他人会突然察觉到症状的存在。疾病进展过程中会出现明显的高台期；
(c)无临床依据或特殊检查的结果能够提示精神障碍是由其他可引起痴呆的全身性疾病或脑的疾病所致(例如，甲状腺功能低下、高血钙、维生素B12缺乏、烟酸缺乏、神经梅毒、正常压力脑积水或硬膜下血肿)；
(d)缺乏突然性、卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统损害的体征，如轻瘫、感觉丧失、视野缺损及运动协调不良(但这些症状会在疾病晚期出现)。
以上对阿尔茨海默病诊断要点的描述虽比较明确，但临床诊断仍有困难。到目前为止，尚未找到对阿尔茨海默病的临床诊断有特异性的标志。长期以来认为阿尔茨海默病的确诊要靠病理诊断；且认为除了病理诊断，在生前做出正确诊断是不可能的。临床误诊可达到27％～57％。在流行病学调查中，只能依据纵向观察来提高临床诊断的准确性。流行病学调查的阿尔茨海默病的发病率和患病率有很大差异，一个重要的原因是临床诊断的标准和依据不同。有些学者企图用脑活检做出生前正确诊断。如计算海马区神经原纤维缠结和老年斑数；如25个显微镜视野中各有一个以上时，与临床诊断的符合率可达81％～88％。由于正常老年人也有一定数量的神经原纤维缠结和老年斑，且有同样的分布，评价活检的诊断价值应慎重。
美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病及相关疾病协会(ADR DA)成立一个工作组，提出一个内容详尽、具体的诊断标准。将阿尔茨海默病根据诊断方法和把握度分为明确的阿尔茨海默病(Definite Alzheimer’s disease)、可能性大的阿尔茨海默病(Probable Alzheimer’s disease)、可能的阿尔茨海默病(Possible Alzheimer’s disease)。
NINCDS-ADRDA阿尔茨海默病诊断标准：
定义：阿尔茨海默病是一种进行性、痴呆性障碍，通常发生于中、晚年。
临床诊断标准分为：
(1)可能性大的阿尔茨海默病；
(2)可能的阿尔茨海默病；
(3)确定的阿尔茨海默病。
I.可能性大的阿尔茨海默病必须符合：
·根据临床检查建立痴呆诊断，用MMSE、Blessed的痴呆量表或其他类似工具收集资料，通过神经心理测试验证；
·认知功能有两方面或更多的缺损；
·记忆和其他认知功能进行性衰退；
·无意识障碍；
·在40～90岁之间发病，多在65岁以后；
·不存在可导致记忆和认知进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病。
Ⅱ.下列项目支持可能性大的阿尔茨海默病的诊断：
·特定认知功能进行性衰退，如语言(失语)运用技能(失用)和知觉(失认)；
·日常生活活动受损和行为模式发生改变；
·有类似障碍的家族史，尤其是经神经病理学证明的；
·实验室检查结果；
腰穿结果用标准技术测定为正常；
脑电图正常，或有非特异性改变，如慢活动增加；
CT追踪证明有进行性脑萎缩。
Ⅲ.在排除了可能性大的阿尔茨海默病以外的痴呆病因之后，与可能性大的阿尔茨海默病诊断一致的其他临床特征包括：
·疾病病程呈进行性平缓发展；
·合并有抑郁症的症状、失眠、失禁、妄想、错觉、幻觉、奇特言语、情绪和体力暴发性功能障碍及体重减轻；
·某些患者有神经系统异常，特别是在疾病进一步发展时，包括运动体征，如：肌张力增高、肌阵挛或步态障碍；
·在疾病晚期有癫痫发作；
·CT对其年龄来说是正常的。
Ⅳ.诊断可能性大的阿尔茨海默病时不肯定或不大可能的特征包括：
·突然以卒中起病；
·在疾病早期出现局灶性神经系统体征，如：轻瘫、感觉缺失、视野缺损、共济失调；
·在发病时或疾病的很早期出现癫痫发作或步态障碍。
V.可能的阿尔茨海默病的临床诊断：
·可根据痴呆综合征标准作诊断，不存在足以引起痴呆的其他神经、精神或躯体障碍。其起病形式、临床表现或临床病程可有较大变异；
·在诊断时有足以导致痴呆的继发性躯体疾病或脑部疾病，但认为这些病不是痴呆的原因；
·当出现单纯的、进行性加重的认知缺陷、而且没有可证实的其他原因时，才能用于研究。
Ⅵ.明确的阿尔茨海默病的诊断标准为：
符合可能性大的阿尔茨海默病的临床诊断标准，并有活检或尸检的组织病理学证据。
Ⅶ.研究用的阿尔茨海默病的分类应说明区别各亚型的特征：
例如：家族性；
65岁以前起病；
有21-三倍体；
合并存在其他疾病，如帕金森病。
NINCDS和ADRDA是被引用较多的阿尔茨海默病的诊断标准。按此标准，依靠临床检查得到的资料，对可能性大的阿尔茨海默病诊断的准确性为80％，加上实验室资料如CT，其准确性可提高到90％。临床-病理对照研究表明，NINCDS和ADRDA诊断可能性大的阿尔茨海默病的准确率为80％～100％。
无论是从临床上对阿尔茨海默病诊断要点的描述，还是正规的ICD-10或NINCDS和 ADRDA诊断标准，都强调对阿尔茨海默病在诊断上必须遵循从临床症状符合痴呆诊断标准及病情发展的特殊模式，排除可引起痴呆的其他躯体和脑的疾病，再结合实验室检查如CT，可明显提高阿尔茨海默病的正确诊断率。这对缺乏临床经验的临床工作者有一定的困难。为便于根据临床特点鉴别阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病，Cummings和Benson设计了一种较简便易行的阿尔茨海默型痴呆诊断调查表。其基础是阿尔茨海默病有明显遗忘、失语、认知、视空间和人格障碍，晚期才出现运动障碍。将脑功能和运动功能各分为5个亚项，每项记0、1、2分。无合并症的阿尔茨海默病可获20分。评分愈高，说明是典型的阿尔茨海默病；评分愈低，则与阿尔茨海默病偏离愈远。Cummings等用此表对50例各种痴呆患者做回顾性研究，结果表明阿尔茨海默病的正确诊断率为100％。非阿尔茨海默病的正确诊断率为94％。
高氏对Cummings等调查表略修订，主要是个性、人格项中；0——正常，有一定自审力，或有抑郁或激动；1——轻度淡漠，自审力有缺陷；2——淡漠，迟钝，无自审力，精神症状。对86例阿尔茨海默病和血管性痴呆患者评分。结果阿尔茨海默病组(34例)评分为17.14±1.25(15～20)，而血管性痴呆组(52例)评分为10.90±1.97(7～14)。两组评分无重叠。Cum mings等和高氏均认为阿尔茨海默型痴呆诊断调查表简便易行，但在应用上有局限性；此表适于已确定有中度痴呆，但原因尚不明者作鉴别诊断用。对不典型的阿尔茨海默病和混合性痴呆有局限性，应用时应注意。
【鉴别诊断】
正常老年人常有健忘主诉，但与阿尔茨海默病的记忆障碍显著不同。正规神经心理测验表明即刻记忆(注意力)正常，记住新知识能力(近记忆)正常或稍减退，但提示可改善。正常老年人无视空间和人格障碍；自知力和社会活动正常。
皮克病(Pick disease)与阿尔茨海默病有许多共同点，常难以鉴别。皮克病以早期人格改变，自知力差和社会行为衰退、而遗忘出现较晚为特点；空间定位和认知障碍也出现较晚。CT示额和(或)颞叶萎缩与阿尔茨海默病的弥漫性萎缩不同。
阿尔茨海默病与脑血管性痴呆的鉴别。卒中史，高血压及动脉粥样硬化；急性起病及局灶性神经系统体征；CT有局灶病灶等鉴别两种痴呆不困难。但两种痴呆可以并存。据尸体解剖发现，两型痴呆共存者占痴呆病例总体的10％～15％。无论 ICD-10还是DSM-Ⅲ-R对血管性痴呆的描述主要是多梗塞性痴呆和皮层下血管性痴呆(Binswanger病)。ICD-10的血管性痴呆还包括其他血管性痴呆和未特定血管性痴呆，但未说明血管性病的性质。阿尔茨海默病常伴淀粉样脑血管病，并可伴发脑叶出血。单纯淀粉样脑血管病不一定发生痴呆。如临床过程符合可能性大的阿尔茨海默病，又发生脑叶出血，是否属混合性痴呆?作者认为仍应维持阿尔茨海默病诊断。
阿尔茨海默病与皮质下痴呆的鉴别。这包括多种疾病，如帕金森病性痴呆，亨廷顿病性痴呆，威尔森病性痴呆等。这类痴呆的记忆障碍主要是健忘(回忆障碍)而非遗忘（记住新知识的能力差）。认知功能障碍与思维活动慢有关，无语言障碍，但有构音困难，情感抑郁。最具特点的是早期即出现运动系统不正常，不自主运动、步态不正常等。
路易体痴呆(Lewy Body Dementia)是另一个难以与阿尔茨海默病鉴别的痴呆病。有不少阿尔茨海默病患者较早出现四肢肌张力增高，步态不正常。对临床诊断为阿尔茨海默病的患者，在病理上，不仅在蓝斑和黑质，而且在新皮质和海马也可见到路易体。有些称其为阿尔茨海默病亚型，有些认为是路易体痴呆。实际上二者的临床特点不同。路易体痴呆是阿尔茨海默病后第二位最常见的老年人痴呆。主要特征是累及注意、记忆和较高皮质功能的波动性认知损害；波动性意识错乱和谵妄突出，大多有明显视幻觉，继而偏执性错觉；反复意外地跌倒；其锥体外系体征(9.5％)并不比阿尔茨海默病者(8.1％)多见。
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