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| 第九节 艾滋痴呆综合征 |
获得性免疫缺陷综合征简称艾滋。系由逆转录病毒慢病毒亚科病毒感染。本病毒于1983～1984年期间由美国的Callo及法国的Mon- tagnier等相继发现，并分别称之为人类亲T细胞Ⅲ型病毒(HTLV一Ⅲ)及淋巴结病伴随病毒(LAV)。1986年7月以前的文献，常将本病毒称为HTLV/LAV。1986年7月世界卫生组织正式把本组病毒称之为人类免疫缺陷病毒(HIV)。并确定人类免疫缺陷病毒为艾滋的病原。1986～1987年在西非地区，从艾滋患者中又分离出另一株病毒，致病作用与以前分离出的人类免疫缺陷病毒相似，但基因序列不同，两者血清之间无交叉反应。为了区别起见，把前一组病毒称I型人类免疫缺陷病毒。后一组称Ⅱ型人类免疫缺陷病毒。I型人类免疫缺陷病毒与Ⅱ型人类免疫缺陷病毒对CD4阳性细胞的感染性是相似的。但Ⅱ型人类免疫缺陷病毒感染者似潜伏期较I型人类免疫缺陷病毒为长，预后亦较好。通常描述的人类免疫缺陷病毒系指I型人类免疫缺陷病毒。如系Ⅱ型人类免疫缺陷病毒则一定要把2标出。当人类免疫缺陷病毒进入人体后，对CD4阳性的淋巴细胞主要是辅助/诱导性T细胞(TH/TI)有特殊的亲和性，随着细胞的正常DNA复制、病毒的DNA也不断复制，将靶细胞融合、破坏并杀死。导致体内TH/Ts比例倒置，可从正常的1.82转为O.47以下，造成严重的免疫缺陷。美国疾病控制中心(CDC)对AIDS的申报标准为：既往健康，除人类免疫缺陷病毒感染外无已知潜在因素而发生细胞免疫缺陷，以致并发机会感染(卡氏肺囊虫病或其他特定的机会感染)或某些恶性肿瘤(最常见者为kaposi肉瘤)。换言之，艾滋的诊断必须是人类免疫缺陷病毒感染后造成免疫缺陷的基础上，伴随1至数项由细胞免疫缺陷所造成的继发疾病。如仅有细胞免疫缺陷，虽证明是人类免疫缺陷病毒感染所致，只能诊断为获得性免疫缺陷相关综合征(AIDS-re.1ated complex，ARC)，不能诊断为艾滋。
艾滋可伴有广泛的中枢和周围神经系统受损这一事实，已为学者所公认。根据尸检材料，约90％AIDS患者有脑组织学异常，包括了人类免疫缺陷病毒(HIV)的直接感染，人类巨细胞病毒性脑炎,弓形体脑炎，进行性多灶性白质脑病。除HIV性脑炎外，其他几种神经系统感染也见于其它免疫缺陷性疾病。其临床表现也与人类免疫缺陷病毒脑炎有所不同，因此HIV性脑炎也被称作HIV-1伴发的运动/认知综合征，人类免疫缺陷病毒性痴呆，人类免疫缺陷病毒性亚急性脑炎，艾滋痴呆综合征(ADC)。因有时伴发于艾滋的巨细胞脑炎，也可能出现类似的亚急性运动/认知障碍。故临床上以艾滋痴呆综合征最为通用。
我国为人类免疫缺陷病毒感染及艾滋低发病国家，据我国防疫部门公布的材料，截至1995年6月。我国人类免疫缺陷病毒感染者为2428人，艾滋患者77例。除大部患者系从国外入境者外,国内患者也已屡有发现。随着我国国际交流的加强，人类免疫缺陷病毒感.染者及艾滋患者均会逐年增加，有必要加强对本病的预防与认识。
【一般症状与体征】
约70％AIDS患者发病于20～49岁之间。由于单纯的细胞免疫缺陷而没有伴发机会感染或某些恶性肿瘤时，只能诊断为AIDS相关综合征(ARC)而不能诊断为AIDS。因而AIDS痴呆综合征的一般症状应包括三部分，即一般免疫功能低下症状，伴发的机会感染，某些恶性肿瘤症状以及一般神经系统症状。
(一)免疫功能缺陷症状
患者最早期的症状，多出现于ARC时，主要表现是容易疲乏，不明原因的发热，严重的口咽部念珠菌病，体重逐渐下降，淋巴结肿大。
(二)机会感染及伴发肿瘤的症状
AIDS患者必定会由于免疫功能的高度低下而伴发各种机会感染。最常见的机会感染是卡氏肺囊虫病，患者表现为经常性的咳嗽，偶伴咳血，x光胸片及特异性抗体试验可助诊断。其他机会感染可为巨细胞病毒感染，单纯疱疹及带状疱疹，弓形体感染，白色念珠菌感染,隐球菌感染,结核及非典型分枝杆菌等。它们都有自己特有的临床症状。
最易伴发的恶性肿瘤为Kaposi肉瘤及淋巴瘤，Kaposi肉瘤系一种皮肤瘤。淋巴瘤多为 Burkit淋巴瘤。大细胞淋巴瘤，免疫母细胞瘤及浆细胞瘤。
(三)神经系统症状与体征
AIDS时神经系统的症状及体征十分复杂与多种多样。几乎所有的神经系统症状及体征在AIDS时均可见到，很难用症状与体征来描述。现仅将在AIDS时的神经系统表现概括如下。
1.HIV对神经系统的直接感染
(1)亚急性脑炎 为AIDS较常见的神经系统并发症。临床发病率占全部AIDS患者的22.4％～47.5％，而病理发病率则高达87％～90％。临床表现主要为AIDS痴呆综合征，相当一部分患者为临床下的，或仅有轻度的认知障碍，易受临床医师的忽视。
(2)空泡性脊髓病 亦为AIDS较常见的神经系统并发症，其发病率约占AIDS的22％～29.6％。临床表现类似联合硬化。
(3)非典型非化脓性脑膜炎 约占AIDS/ARC神经系统损害的10.9％。与一般非化脓性脑膜炎的区别是病程的反复性、迁延性，颅神经受损和长束体征。
(4)炎症性多神经病 主要为远端型对称性多神经病，炎症性脱髓鞘性多神经病。据De La Monte(1987)报告AIDS时周围神经病的发病率高达I临床的50％，病理的95％。
2.机会感染
在细胞免疫缺陷的情况下，多种机会感染得以发生，已报告的神经系统机会感染主要为：
(1)病毒感染
巨细胞病毒
单纯疱疹病毒
水痘——带疱病毒
乳多空病毒
(2)非病毒感染
弓形体病：主要表现为脑脓肿
新型隐球菌：主要表现为脑膜炎
白色念珠菌：主要表现为脑脓肿或脑膜脑炎
非典型鸟分枝杆菌及结核：
主要表现为亚急性脑炎结核瘤
球孢子菌病
苍白螺旋体病
烟曲霉菌
大肠杆菌
【痴呆】
亚急性脑炎临床表现为以痴呆为主的综合征，称艾滋痴呆综合征。艾滋痴呆综合征发病率随艾滋的病期而异，一般说在诊断为艾滋时。神经系统损害约占10％～20％，而最终将近60％的艾滋患者及将近10％～30％的艾滋相关综合征患者可发生艾滋痴呆综合征。艾滋痴呆综合征相对来说是一个较晚期的神经系统损害综合，但必须指出，约10％艾滋患者是以艾滋痴呆综合征为首发症状甚至是唯一的症状。即使是在血清学阳性的无症状性的人类免疫缺陷病毒感染患者，也可有14％--44％的患者出现轻度的认知障碍。
早期表现主要为认知障碍，如注意力不易集中，精神活动迟滞，记忆能力低下，快速活动受损等。可伴有行为及运动障碍。患者来诊时的主诉常为与他人谈话时反应不够机敏，阅读速度减慢，解决问题的能力降低，记忆能力低下主要是近记忆力低下。快速活动受损在西方人主要是敲击键盘的速度低下，以及书写能力的降低。偶有伴发手的震颤或平衡障碍。行为障碍表现为对事物丧失兴趣，情绪淡漠，社交能力下降或比过去明显减少社交活动。情绪易激动，不易控制自己的情感。严重时可产生器质性精神症状。
随着病情的进展，患者除了保持某些最基本的社交和智能外，其他均受到影响。如患者意识仍可保持清醒，但语言能力显著减弱。常呈特征性的单音节语言，偶或出现缄默现象。由于亚急性脑炎并发空泡性脊髓病比例极高。因而常出现截瘫，并可伴随有尿便失禁。偶可伴发肌阵挛表现。患者常在发病后6个月内死亡。
Price及Brew(1988)基于AIDS痴呆综合征的进展情况，将AIDS痴呆综合征分期如下。
0.5期 轻微损害.患者除了神经学及神经心理学测试异常外,没有明显的认知或运动功能障碍。
1期 轻度的神经认知损害.这些损害可干扰到工作或日常生活,但患者能保持自理。
2期 中度损害.患者需要某些帮助才能完成日常生活中的较细致复杂部分。
3期 重度损害，患者不能进行正常对话.几乎在日常生活中所有方面需要照料。
4期 终末期.患者几乎成为植物状态。
【实验室检查】
首先临床上要符合AIDS的实验室检查所见。通常患者血液中淋巴细胞总数减少，减少者主要为辅助性T细胞(TH或CD4阳性细胞)，引起TH/Ts比例倒置。血清中IgG及IgM增高。胸片可发现各种机会性肺部感染，肿大的淋巴结活检可发现隐球菌、分枝杆菌或系统性淋巴瘤改变。HIV抗原及抗体的检测则是最根本的诊断依据。
神经放射学的检查十分重要，在临床出现明显的认知/运动障碍以前。不论在CT或MRI上约超过50％的患者发现脑萎缩。然而认知/运动功能障碍的出现并不一定发生在CT或 MRI具有脑萎缩的AIDS患者。脑萎缩的程度与痴呆的严重性不一定成比例。少数患者在 CT上可发现白质低密度灶或在MRI的T2相上呈斑点状高信号。这可能提示病理上的髓鞘脱失。另外因ADC时亦可并发其他神经系统机会感染，因而还可能发现脑脓肿样改变(弓形体感染)或占位性改变(淋巴瘤)。
单光子断层扫描(SPECT)在人类免疫缺陷病毒感染时是一个敏感的功能检查方法。在大多数艾滋痴呆综合征患者，可发现多发性灌注低下，主要在额叶。由于低灌注并不与艾滋痴呆综合征的病期相关，因而认为这种低灌注系人类免疫缺陷病毒感染的后果。其机理不明。但由于这种情况也见于滥用可卡因的患者，故这种改变可能不是人类免疫缺陷病毒感染所特有的。
在艾滋痴呆综合征的早期，应用氟脱氧葡萄糖作正电子断层扫描(PET)，发现皮质下区域，主要是底节区代谢增强Do]。更多的情况是随着痴呆的进展，在皮质及皮质下区域葡萄糖代谢进行性下降。这些代谢变化的本质不明，但可能与人类免疫缺陷病毒的感染有关。
脑脊液检查：ADC时脑脊液的异常包括了细胞增加，蛋白质增高以及出现寡克隆区带。但上述改变与痴呆/运动障碍的程度并不并行。大多数患者可在脑脊液中分离出人类免疫缺陷病毒，或检出HIV抗体。一些报告曾指出某些生化或免疫分子可作为疾病严重程度的指标，这些分子包括了细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)，干扰素、白细胞介素-1以及白细胞介素-6，β-2微球蛋白等，尤其是β-2微球蛋白的水平常与ADC的严重程度相并行，可惜的是在其他中枢神经系统感染时也出现类似的改变。
【神经病理】
主要的病理发现于白质及深部灰质，皮质相对保留。最常见的异常是白质区的苍白并伴有胶质增生反应。较严重的病例在白质内主要是半卵圆中心及小脑白质内可见对称性的白质消失。大多数病例白质消失反映了轴突与髓鞘相同数量的损伤，但部分病例也报告了原发性脱髓鞘。脑实质内及血管周围均可见到巨噬细胞、淋巴细胞及小胶质细胞。而HIV感染的特异性病理所见为在脑白质内可见到多核细胞及多核巨细胞，这种多核细胞或多核巨细胞是来源于巨噬细胞。其他白质的病理所见包括了多发性血管周围的白质稀疏灶并伴有巨噬细胞浸润，以及白质的空泡形成，这些空泡以半卵圆中心为较常见而较少见于内囊、脑干及小脑。
小脉管系统的改变也很多见，涉及到小动脉、毛细血管及静脉。表现为炎性细胞浸润、血管壁增厚、血管周围纤维增生及钙化，这些改变提示了血脑屏障可能受到损害。
深部灰质的病变最常见于底节、丘脑；较少见于脑干，特别是桥脑更少见。病变包括了胶质细胞增生，血管周围及脑实质内的炎性细胞浸润。
和白质及深部灰质病变相比，皮质改变比较轻。主要为胶质细胞增生和小胶质细胞积聚。尽管白质及皮质下灰质损害的严重性达到光镜水平，但神经元常保存完好。近年来应用定量形态测定仪也报告了皮质神经元的减少。
电镜的研究发现白质及深部灰质内的巨噬细胞和多核细胞内可成为人类免疫缺陷病毒的疵护所。
【病因学】
已有很多证据证明ADC系人类免疫缺陷病毒直接感染脑而引起。早于1985年shaw及其同事应用分子技术证实在脑内存在人类免疫缺陷病毒的病毒核酸。以后又发现了I型人类免疫缺陷病毒的病毒，整合的或非整合的病毒DNA均可发现。非整合病毒DNA代表了病毒的活性复制状态。
病毒感染后的靶细胞主要是巨噬细胞和小胶质细胞。星形细胞、内皮细胞、偶或神经元细胞也有过受涉及的报告。侵犯部位主要是白质及深部灰质，皮质损害较轻。脑损害的程度一般与临床症状相关。Masliah等1992年报告在没有脑炎及临床痴呆情况下而可查出脑内有 HIV。均说明了此种脑炎系由HIV感染所致。
脑内HIV感染的途径，众多证据说明系通过巨噬细胞，巨噬细胞携带病毒通过血脑屏障进入脑实质。此外病毒颗粒也可能直接感染血管内皮细胞进入脑内。
上述资料已表明神经系统HIV感染后引起损伤的机理和外周是不相同的。在外周HIV主要是通过gpl20(一种分子量为120道尔顿的糖蛋白)与CD4阳性细胞的特殊亲和力。其靶细胞是辅助性T细胞，导致辅助性T细胞大量被杀伤而引起机体免疫功能的低下，并导致机会感染及某些肿瘤得以发病。而神经系统的感染是通过巨噬细胞携带的HIV进入脑实质或 HIV直接感染了血管内膜细胞进入脑内。靶器官主要是巨噬细胞及小胶质细胞，较少侵及神经元细胞。因而神经系统损伤的机理似乎是不依赖于CD4系统，与外周AIDS的发病机理迥然不同。
目前，可以认为HIV亚急性脑炎的病因学虽已清楚，但发病机理尚未全明了。根据现有研究，多数人仍认为脑组织的损伤不是病毒的直接损伤，而是一种间接机理。简介如下：受感染的巨噬细胞及小胶质细胞产生神经毒素(如各种细胞因子、喹啉盐、蛋白酶抵抗分子)以及病毒蛋白(如gpl20)。首先HIV的gpl20在动物实验中可使大鼠的海马神经元消失。并能增加视网膜神经节细胞及海马神经元细胞的细胞内钙，而这种作用可被钙离子拮抗剂尼莫地平所阻断，并能增加神经元细胞对兴奋性氨基酸的敏感性(Lipton 1992)。用gpl20对大鼠脑室内注射可以产生营养不良性神经炎。
早在1990年，Giulian等即发现HIV感染了单核样细胞可释放一种耐热的小的蛋白酶阻抗分子，在细胞培养内具神经细胞毒性。Lipton(1991)并发现脑内巨噬细胞可释放谷氨酸盐以及活性氧分子，这些物质具有神经元毒性。由此推测经感染的巨噬细胞释放的病毒蛋白(如gpl20)及细胞因子(如蛋白酶阻抗分子，谷氨酸盐或活性氧等)。有可能使神经元丧失。
另一方面，脑组织本身的免疫反应也参与了发病机理。受感染的脑内巨噬细胞，小胶质细胞产生不同程度的各种细胞因子，如IL-1，IL-6，及TNF，γ-干扰素等。如γ-干扰素可加强喹啉盐的合成，而喹啉盐是一个潜在的细胞毒素。而TNF则在培养中可损伤寡枝细胞。
上述发病机理仅是推测的，是动物试验或体外试验的结果，在人类机体内部的发病机理究竟如何，尚需进一步说明。但是HIV脑炎是HIV对脑组织的直接感染，发病机理不同于外周系统是明确无疑的。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断要点
首先必须发生于AIDS或ARC患者。AIDS的诊断标准是：(1)阳性的HIV抗体或抗原。(2)一般临床症状。(3)TH细胞与TS细胞比例倒置。(4)并发机会感染或某些特定的恶性肿瘤。4条全具备为一个完全的AIDS患者，只有前3条而无第4条则仅可诊断为ARC。不论是在ARC或AIDS均可发生ADC。根据Janssen(1989)报告将近60％AIDS患者最终要发生 ADC。而在ARC时发生ADC者亦可达10％～30％。
因而ADC的诊断标准应是：(1)具有AIDS或ARC的诊断标准。(2)原先无认知障碍，亚急性的进行性发生认知/运动障碍。(3)实验室检查只是补充诊断标准并不是必备条件。CT或MRI可以帮助除外如弓形体脑病等机会感染。脑脊液检查有助于排除隐球菌性、分枝杆菌或弓形体感染。但脑脊液或CT正常并不能排除ADC的诊断。国外常主张采用脑活检来确定最后诊断。(4)排除其他疾病。从国内情况来看，符合上述4条条件，可能并不一定非要脑活检才能确诊ADC。
(二)鉴别诊断
主要与神经系统慢病毒感染相鉴别。最需要鉴别的是亚急性海绵状脑病(CJD)及亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。从发病年龄，易感人群、血清学检测及脑活检来决定诊断。
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