第二小节 脑的老化
【大脑的不利条件与有利条件】
　　不利条件：①大脑的神经细胞在出生时就是已经分化的细胞，不可能再进行分型繁殖。因此在人出生后，神经细胞的数量只可能减少，不可能增加。②大脑的神经细胞生命力很长，可以与人的寿命同时起步，同时终止。由于神经细胞寿命比较长，容易受到内、外环境各种有害因素不断积累所起的损害作用。③脑与其他脏器(如肝脏或肾脏)相比，在功能上与结构上的复杂性都大为提高，要应付变动的内、外环境，大脑各结构与各层次间的信息的传递环节比较多，随着年龄的增长难免容易发生错差，导致适应不良。
　　有利条件：①虽然大脑的神经细胞是不可能分裂繁殖的，但是脑内大量的胶质细胞是可以分裂繁殖的。胶质细胞的数量为神经细胞的10倍，对维持神经细胞的良好外环境起着主要的作用。胶质细胞与神经细胞之间的对话与合作正愈来愈受到重视。②大脑的神经细胞生命力旺盛，而且我们平时运用的脑力活动，大致只动用大脑功能的20％，大脑保存有充足的贮备。③50年代提出的理论认为随着年龄的增长，神经细胞的数量进行性减少，现在看来这种悲观的论点有必要加以修正，而且中枢神经系统内部存在相当大的可塑性即功能的代偿机制。
【氧化与能量代谢的有害产物的作用】
　　氧自由基与葡萄糖氧化的后期最终产物(advanced glycation end-product，AGE)是呼吸与能量代谢的必然副产品。在机体有效的代偿机制(维生素C与E、谷胱甘肽等抗氧化剂以及巨噬细胞与多胺等)的作用下，有害的作用可被及时消除；但是随着年龄的增长。当代偿机制出现代偿不足时，这些基本生命活动带来的有害的副作用就会逐步积累并暴露出来。
　　Carney等报道在15～18个月的年老沙土鼠脑内，其氧化蛋白质的含量为3个月的年轻沙土鼠脑内含量的1.8倍，而其脑内谷氨酰胺合成酶与中性蛋白酶的含量则相应为年轻沙土鼠脑内含量的60％与34％。在迷宫试验中可看到年老沙土鼠在时间与空间记忆方面都有明显的功能减退。对年老的沙土鼠进行为期14 d的一种自由基捕获剂(phenyl-butylnitrone，PBN)的治疗后，观察到脑内氧化的蛋白质的含量下降，谷氨酰胺合成酶的含量升高，而且迷宫试验的成绩也有好转。这三方面的具体情况与年轻沙土鼠接近。不过，在停用PBN后14d，这三方面情况重又回复到治疗前的水平。PBN是否在改善自由基之外还有其他的作用目前还不清楚，但氧化的蛋白质与老化之间的关系是不容置疑的。
【应激反应与脑的老化】
　　随着人的年龄增长，所接触环境的复杂性的不断增长，各种生物因素、精神心理因素，以及社会因素带来的应激刺激也会与日俱增。应该看到应激有好的一面与坏的一面，也就是Selye早就提出的良性应激反应与劣性应激反应。良性应激反应能激发躯体的功能提高，与精神心理上的得胜与满足感，起着有益的奋发作用；而劣性应激反应则会导致机体内部许多系统的功能失调与障碍。
　　人体的应激反应涉及精神-神经-免疫-内分泌系统的综合调节与调整。随着基础科学研究的不断深入，过去被认为是各不相关的精神、神经、免疫、内分泌四个独立的系统，现在已被公认为是一个复杂的应激系统，是应付内、外环境的一个有机结合的轴心。一般教科书上强调的是HPA轴心，即下丘脑-脑垂体-肾上腺轴心，但下丘脑是受中枢神经系统的控制，在中枢神经系统对下丘脑的控制中，海马起着十分关键的反馈中心的作用。Sapolsky等在1986年提出老化的神经内分泌理论，认为长期的应激反应会损害海马，并导致对HPA轴心负反馈的削弱，从而引起一连串的内分泌功能障碍。虽然有学者指出Sapolsky的理论在啮齿动物中可以得到证实，但是在人的老化申究竟是否普遍适用则尚有疑问。最近，Sapolsky指出抑郁症、Cushing综合征、战争场合下外伤后应激性疾病，是3种劣性应激反应，而且的确可以在人体中引起海马的萎缩。笔者认为劣性应激反应的不良作用是不容轻视的，但是由于个体之间遗传因素与应激能量的不同，劣性应激强度的不同，海马的具体功能状态也必然会出现一定的个体间差异。
　　不过从应激反应可以看到环境因素对脑功能的影响。不但环境中的劣性应激刺激可以在成熟期后损害中枢神经系统及HPA轴心的功能，值得指出的是在成长发育过程中，环境条件的优劣还有可能直接影响应激系统的遗传素质(某种代谢缺陷或基因表达的异常)。动物如果在出生后被剥夺其母亲的照顾则在以后的一生中会表现出对应激刺激产生过度的反应与“近似焦虑”的行为异常。在人类中也能看到类似的应激失调现象的形成。
【细胞内与细胞间信息的传递的复杂性与脑的老化】
　　对大脑来说，要保持对经常处于变动中的内、外环境做出良好的适应，最关键的莫过于保持细胞间与细胞内各种信息的正确传递与交流。
　　各种带有信息的氨基酸或单胺类神经递质、神经肽、嘌呤或甾类化合物，作用于相应的受体，通过G蛋白的耦合，作用于腺苷环化酶、鸟苷环化酶、磷酸酯酶C与A，或作用于各种离子通道，经过第二信使(cAMP、GMP、Ca2+、DG、IP3、花生四烯酸代谢产物)与特殊的蛋白激酶，对各自的靶蛋白质引起磷酸化反应，从而产生相应的生物效应(包括基因的表达)。这些步骤所涉及的许多环节本身就已经够复杂的了，然后还要看到各种神经递质与调质的多效性、重叠性，相互作用与协同性等；更要看到从分子水平、经过突触、神经元、网络、神经核、系统、行为至认知功能存在着多个层次；在正常情况下，居然相当多的人能长时期保持信息传递的正确无误，真是不可思议。从而也使人联想起在正常脑老化与大脑的各种病理情况下，这种细胞间与细胞内信息传递发生误差很可能是一个最根本的机制。比如，Roberts就提出在老化与各种病理过程中，信息传递与理解的失误是一个根本问题。Magnoni等也认为在脑的老化中，要研究神经元功能的变化，蛋白质的磷酸化过程是最值得重视的一个共同的必经之路。
【大脑的可塑性】
　　大脑也有其有利的一面，即它有高度的可塑性。Cotman等关于啮齿动物海马的研究很能说明问题。海马结构包括两个主要分部：齿状回与海马(CAl、2、3、4)。颗粒细胞是齿状回的主要细胞类型，锥体细胞则是海马区域的主要细胞类型。海马结构主要的外来传人来自内嗅区皮层。切除一侧内嗅区皮层后1d，病损侧颗粒细胞的树状突外2/3突触就消失，从第3d起，齿状回的存活纤维系统出现大规模的生长反应。来自对侧内嗅区、隔区及CA4区的纤维芽形成新的突触。60d后突触的更换全部完成并发挥正常的功能。在年老的动物中，突触转换的始动比较慢，但是一旦发动，则进展的速度与年轻的动物相同。
　　单侧的内嗅区切除并不影响双侧的颗粒细胞树突带的内1/3的突触，但是就在这内1/3区域内在术后2～4d也出现突触数量的减少(约22％)，到第10d恢复正常。而且在对侧的相同区域内也出现较慢的突触数量的缓慢减少，在术后60d达到38％，到第120d才恢复正常。
　　在成熟的动物中，非损伤性刺激以及正常的生理活动也能诱发突触的转换。在成年小鼠与年轻猴子中，环境内容丰富而且动物活动自由的，其小脑Purkinje细胞树突棘的数量要比环境狭小、活动受限的对照动物多出23％左右。Larson与Greenough训练老鼠使用非惯用的脚爪来抓食物，在未经训练之前，惯用的脚爪对侧的运动区皮层第Ⅴ层内的锥体细胞的树突分枝比较丰富，但在经过16d应用非惯用脚爪的训练后，接受训练的非惯用脚爪的对侧运动区皮层内锥体细胞的树突分枝变得更为丰富。
　　Cotman等指出在海马神经细胞的树突与轴索再生的可塑性行为中，生长因子(bFGF)与细胞间基质(糖胺多糖、硫酸类肝素)起着重要的作用，并指出在可塑性行为的过程中存在着复杂分子活动，如果引导有失误也可能引起病理性的影响。bFGF可促进β-APP的产生，而β-APP反过来可刺激星形细胞产生bFGF。Cotman等认为在老年斑中所见的β-AP的积累可能是病理性可塑性的表现。β-AP的积累会加剧兴奋性氨基酸对神经细胞所起的毒性作用。脑的老化的进展在很大程度上取决于适应性可塑性与病理性可塑性之间的平衡走向，而平衡失调的过程有一定的程序或分子连锁反应，在出现失衡的情况下，如能及早加以逆转，则病理性的影响可减少到最低的程度。
【血管病变与脑的老化】
　　随着年龄的增长，机体的各项功能，特别是心肺功能、免疫功能、代谢与内分泌调节功能都会逐步减退，心脑血管疾病的发病率也会不断上升。这些都能影响到大脑的功能活动，对大脑的老化起着不良的推动作用，其中最为主要的是心脑血管疾病，因为大脑神经细胞所必需的氧与葡萄糖供应都来自循环系统。
　　但是除了大家熟悉的由高血压、高血脂症、糖尿病所引起的血管病变之外，老化引起的血管病变已经愈来愈受到了重视。其特征是管壁的增厚，由于细胞及细胞间基质的重新组合，内膜下区域胶元、单核细胞，以及平滑肌细胞的积累而发生扩大。血管壁的各种细胞成分都发生形态结构与功能的变化。主要的病理生理变化是阻力血管水平的血管扩张功能的障碍。
　　在高血压与动脉硬化引起的血管变化与老化性血管病变中，都有增多的单核细胞附着于内皮细胞上，在内膜上有平滑肌细胞、巨噬细胞以及细胞外基质的积累；但是，在高血压性病变中，中层的肥厚(弹性蛋白、胶原、平滑肌细胞增多)是一个特征；而在老化性血管病变中，中层的弹性蛋白成分与平滑肌细胞体积都有减少。动脉粥样硬化病变以脂质沉积为主，最后转化为纤维斑块与复杂的斑块，与老化性血管病变的表现明显不同，而且动脉粥样硬化以局灶性病变的形式见于大动脉，而老化性血管病变则为弥漫性形式。Cooper等认为肝素、EDRF、FGF、TGF-β、AngiotensinⅡ等活力或功能的改变或IL-1的产生与老化性血管病变有关，指出老化对糖胺多糖、胶原，与多种生长因子的合成机制的影响值得进一步研究。　　Delatorre与Mussivand指出在Alzheimer型老年性痴呆(AD)病员中，在光镜与电镜下都可看到大脑的毛细血管有广泛的结构性变化，认为脑微循环的障碍可能是导致AD的原因之一。看来，在正常脑老化与老年性痴呆中都应重视脑的血管病变的作用。
【脑老化及神经系统变性与大脑进化发育的关系】
　　一百多年前，J.H.Jackson提出神经系统疾病发生与进化背道而驰的功能“解体”理论。他认为，当神经系统受到损伤时，在系统发育中最迟出现的高级神经中枢最先出现功能障碍。Samat与Netsky指出在橄榄体桥脑小脑变性中，系统发育最为古老的小脑蚓部不受累及，而受累最严重的是新小脑与有关结构，如橄榄核、桥脑核与弓形核。又如Friedreich共济失调主要累及背侧脊髓小脑束、脊髓后柱、皮层脊髓束与新小脑，这些结构几乎只见于哺乳动物，而不见于较低级的脊椎动物(或仅具规模)。与这些家族性遗传疾病不同，中枢神经系统发育畸形则往往先影响系统发育比较老的中线结构。
　　Reisberg等从1982年开始应用功能量表对正常老年人与Alzheimer老年性痴呆病员进行了测试，发现在生理性老化与病理性老化过程中所表现出的功能障碍的先后次序，恰巧是发育成长过程中各项功能获得的顺序的倒转。例如，从头部竖直、坐直、下地行动、讲单字、讲出句子、进食、大便的控制、小便的控制、独立上厕所、洗浴、穿衣、情绪的表达、穿着的挑选、到复杂事物的处理能力(安排经济的收支、设宴请客等)，最早获得的功能衰退得最晚，而最晚获得的功能丧失得最早。Reisberg推测造成这种功能衰退与发育过程呈倒转关系最大的可能性是与一些营养因子或生长因子有关。
　　Rapoport也指出脑的进化到了现代人的时代，出现了重新组织与生长，反映在额叶的扩大，枕-颞联系区与顶叶联系区皮层的扩展。来自这些大脑半球最外层的系统发育最晚的联系区皮层的纤维，都是最后得到髓鞘的形成，其髓鞘形成一直延续到30～39岁。除此之外，一些属于古皮层的结构如海马、杏仁核与Mynert基底核也与联系区皮层形成了新的联系。而在Alzheimer型老年性痴呆中最早受累的也恰好就是这些现代人脑进化中变化最晚且最大的脑区。最早的临床表现是近事记忆障碍，注意力、抽象思维与推理、言语与视觉空间认识功能的障碍。Rapoport认为伴随着这种快速的脑进化的分子过程，如基因的复制与表达，抵御疾病与老化的能力还不够巩固，另外，也有可能是由于营养因子与生长因子的不足。
　　最近，Finch与Marchalonis指出在Alzheimer性老年痴呆中所见的淀粉样蛋白变性与炎症性病理改变，很可能是反映在物种进化发育中，比较古老的，由补体介导而无免疫球蛋白参与的炎症反应。看来在探索大脑的各种奥秘的过程中我们还会不断地发现进化发育给我们的许多启示。

第三小节 生理性脑老化与老年性痴呆
【生理性脑老化】
　　正常人从30～40岁期间开始出现脑的重量的降低，到70岁时平均降低5％～10％，到80岁时平均降低16％～18％。在功能状态保持良好的老年人中，脑的体积萎缩在10％～15％范围内。脑沟增宽与脑室扩大是脑的灰质与白质萎缩相应的具体表现。 Rapoport应用核磁共振(MRI)成象检查，发现60岁以上的正常男性大脑的总体积比年轻25岁或更多的男性要减少10％，并认为萎缩以灰质为主。DeLeon等应用MRI检查也发现60～70岁的老年人与20～30岁的年轻人相比，脑的容积有萎缩，但认为灰质与白质都有萎缩。而Alert根据对70例正常脑标本的MRI检查，认为从30岁到80岁，大脑白质的萎缩为8％，而灰质几无变化。Peters根据对7只年老恒河猴的脑组织的研究，发现大脑白质内髓素的破坏与猴的老年行为变化有关，而灰质体积的变化不大。
　　Brody在1955年发表了他对20例人脑标本(年龄从新生儿至95岁)的观察报告，指出随着年龄的增长，新皮层内的神经细胞数有进行性的下降，可高达57％。这种观点的影响延续了30年，一直到1984年才有学者对这种在加龄的过程中，大脑皮层神经细胞数量不可避免地会进行性降低的论点提出了质疑。Haug等发现在为显微镜检作标本的处理过程中，年轻人的脑组织的收缩程度较老年人的脑组织为大，因此密度比较高，所显示的细胞计数也就偏高；在纠正了这方面的误差以后，Haug等对120例正常人的脑标本进行了研究，发现大脑皮层神经细胞数量并不随加龄而有所减少。Terry认为Brody当初的脑标本中可能是包括了Alzheimer型老年性痴呆(SDAT)的病例标本。Terry对51例正常人脑标本进行了研究，发现随着年龄的增长，大的神经细胞的数量减少，而小的神经细胞的数量反而增加。他认为在老年人中神经细胞体积缩小，但并不一定发生死亡或消失。Morris等对200例健康人进行了为期16年以上的前瞻性随访，对死亡的病例进行了脑的病理检查：第一批10例(60～90岁)，内嗅区皮层并不出现随年龄增长的神经细胞数量的减少，第二批28例(57～98岁)，在颞上回也未发现加龄引起的神经细胞数量的减少；而在另一组较为晚期的SDAT病例脑标本中，则在内嗅区与颞上回都发现有明显的神经细胞的丧失，最高可达65％。
　　在正常人中，随着年龄的增长，神经细胞内的Nissl体消失，脂褐素的积累不断增加。也可看到少量在SDAT中常见的病理变化，如老年斑(SP)、神经原纤维结(NT)、Lewy包涵体、颗粒空泡变性。胶质细胞增生、胶质纤维弥漫性增多。
　　有关细胞间信号交流功能的改变，中枢性胆碱能递质功能的降低是最为明显的。Court等对年龄从24周至100岁的大脑，进行了海马、内嗅区、颞叶皮层内乙酰胆碱转移酶(CAT)的测定。在海马及大脑皮层联系区内，CAT的活力要到中年才达到最高峰，随后很快开始下降，至90岁后降低50％～60％。与之相反，在颞叶皮层内，CAT的活力在婴儿时期有一个短暂的高峰，以后就保持稳定一直到老。在小脑内，胎儿时期的CAT活力很高，新生儿时期有所下降，在以后则保持稳定，与其他脑区内的水平大致相等。Ryett等与Scali等都指出NGF在实验动物中能提高脑内ACh的水平以及记忆功能。Maneesunb与Govitrapong指出VitE能减轻实验动物中老龄化带来的CAT的下降，提出胆碱能系统对自由基可能具有特殊的敏感性。Emre等发现在55～84岁的正常人脑中，支配杏仁核的CAT-阳性纤维的密度大致相似，但在SDAT病例的脑标本中则出现显著的丧失。
　　在细胞内信号交流方面，最受人注意的是钙离子与老化的关系。在年老动物脑内可以进行的一些有关钙调节的动态测定在人脑内是无法进行的。Colvin等对死亡年龄为21～93岁的15例人脑额叶皮层组织的Na+/Ca2+交换活力与Ca2+渗透性进行了测定，发现并无与年龄相关的显著影响；这些资料不能排除在人脑正常老化过程中Ca2+内环可能存在障碍，但至少在正常老化中似乎并无与年龄相关的Na+/Ca2+交换活动与Ca2+渗透性的显著改变。
　　Mecoci等指出在人脑内随着年龄增长有DNA的氧化性损害，而且线粒体DNA比细胞核DNA更与受氧化代谢的损伤。
【老年性痴呆】
　　在SDAT病例中，脑重量的下降、脑萎缩的程度，以及大脑皮层内神经细胞数量的减少，都比正常老年人中所见要更为明显与显著。除了在量方面的差别外，也有一些学者指出一些质方面的差别。O’Banion等指出在正常老化与SDAT的大脑中，神经细胞数量的丧失在其部位分布上是有所不同的。在正常老化中，神经细胞的丧失多见于皮层、海马下托部、齿状回门部、Meynert基底核以及蓝斑。而在SDAT中，神经细胞丧失多见于皮层，特别是颞叶、额叶与顶叶皮层第Ⅲ层与第V层内的大锥体神经细胞，海马下托部、内嗅区皮层、齿状回门部、海马的CAl区、杏仁核、Meynert基底核、对角带的水平肢、蓝斑、背缝核与中缝核。O’Banion认为从分布上看，虽然有一些重叠，但还是可以看出不同之处，说明SDAT与正常老化是不相同的。
　　Terry认为SDAT的特征性病理变化不是SP与NT，而是前额叶突触的丧失，并指出这是一种突触-轴索的病理变化，与Prion引起的Creutzfeldt-Jakob病的病理变化不同，后者主要涉及树状突。
　　在正常老年人中，纹状体、额叶皮层、苍白球或黑质内生长抑素未见显著变化，而在SDAT脑的海马与大脑皮层内则有显著的SS降低(约为60％)。
　　乙酰胆碱功能的降低也是主要的递质变化，但个体之间的差异比较大。
【正常老化与SDAT的相关性】
　　SDAT是不是正常脑老化的加速，这是一个至今争执不下的焦点问题。大部分学者认为SDAT并非正常老化的加速，但是老化是SDAT最主要的危险因素，因此SDAT是与老化相关，但不是老化依赖性。
　从流行病学调查观点来看，如果SDAT是正常老化的加速，则随着年龄的不断增长，SDAT的患病率也应该不断地增加。不少研究都指出随着年龄的增长，SDAT的患病率也随之上升。例如，Ebly等报道SDAT的患病率在85～89岁组中是17％，在90～94岁组中是32％，在95岁以上组中是43％；Heeren等报道的相同的3个年龄组中SDAT患病率的数字相应为19％，32％，与41％。但Wemicke与Reisehies的报道在85～89岁组中SDAT的患病率为24％，至90岁以上保持在42％左右，不再继续上升。Hagnell等与Brayne进行的SDAT发病率的研究指出，90岁以后SDAT的发病率有所下降，但病例数较少，意义难以明确。在90岁以上的病例中，要区别正常老化与SDAT的生化与病理改变是有难度的。Skoog等对494例85岁老人研究的结果指出总的痴呆患病率是29.8％，但其中SDAT占43.5％，而各种类型的血管性痴呆占46.9％。在分析各种流行病学调查资料时，Wilcoek注重与老化理论不相符合之处，认为SDAT并非是依赖于正常老化的一种疾病，虽然并不排除老化对SDAT也能起不良影响；但Mortimer则认为90岁以后SDAT的患病率并不继续增长可以有多种解释，因此流行病学的资料与老化依赖理论并无矛盾之处。
　　从双生子的研究来看，单合子双生子的SDAT的发病年龄应该是相同的，但是事实却并非如此，例如Tumar等对3对单合子双生子进行了随访，SDAT的发病年龄可以相差8～11年。看来双生子的研究提示遗传因素与老化因素之外，还有环境的因素参与SDAT的发病。
　　从SDAT的异源性来看，在临床、遗传、生化与神经病理各水平上都能看到SDAT的表现都不是均匀一致的。异源性表现最为突出的是SDAT的遗传背景。现在已知与AD可能有关的染色体有第21、第14与第19。
　　染色体21与SDAT相关性涉及Amyloid precursor protein(APP)与Down氏综合征(染色体21三体症)。Down氏综合征患者在20岁以前，脑内一般并不出现SDAT的表现。即使在罕见的情况有SDAT的表现，程度也很有限，但是如果病员能活到50岁以上.则几乎所有的病例脑内都会出现SDAT典型的病理变化，可见年龄的增长是SDAT病理变化在Down氏综合征患者脑内出现的主要危险因素。Martin认为Down氏综合征与SDAT之间如果有所联系是因为Down氏综合征引起早老。染色体19与ApoE4等位基因有关。ApoE4等位基因对AD来说是既非必需，也非足够，因为具有ApoE4等位基因的人不一定发生AD，不具备该等位基因的人却也可发生AD(约占AD病员的半数)。Hyman与Terry认为，ApoE4等位基因只是促使AD发病年龄提早，神经纤维网及脑血管周围β淀粉样蛋白沉积增多的一个危险因素，并非AD的致病因素，其他基因以及环境因素的作用不能除外。
　　Wilcock认为这种异源性的表现可以推翻SDAT是正常老化加速的理论，因为如果SDAT为正常老化的加速，则其临床表现等不应该有个体之间过多的差异。而Mortimer则认为个体之间的脑功能贮备各有不同，可以解释SDAT各种表现在个体之间出现的差异。笔者认为在老年期，后天的各种疾病因素造成个体之间痴呆症象的种种不同的表现也是主要原因之一，特别是心脑血管疾病随着年龄增长也不断出现并加重，它门在正常脑老化与SDAT的发病机制中所起的作用是不容忽视的。德国人有句谚语：“老年是一所接受各种疾病的大医院”。看来对SDAT是否为正常老化的加速的争论，不论是支持者或反对者都提不出全面排斥对方的论点，SDAT究竟是否由老化加速直接造成，看来有待于我们对正常脑老化及SDAT的发病机制阐明以后才能做出比较正确的判断。但SDAT与老年(老化)有相关性这一点已是大家公认的。当前，正常脑老化向脑衰老过渡的转归过程似乎更值得研究，而且推迟正常的脑衰老肯定也会有利于推迟SDAT的发展。

第四小节 推迟脑衰老的对策
【从发育神经生物学着手】
　　如果接受“老化是由遗传决定，受环境所调节，与特殊事件有依赖关系”的总的原则，则推迟脑衰老的对策应该从发育神经生物学着手，提高大脑神经细胞的遗传素质是至关重要的第一步。要强调优生与优育，并且要重视在30岁以前的教育、培养与学习，使人们在达到“三十而立”时，德、智、体三方面的发展都具备充实的发展与贮备，足以应付今后一生将会遭遇到的各种变动的局面而游刃有余；当然德、智、体三方面的发展是一项毕生的任务，但是在30岁以前在各方面打下扎实的基础，对人生后期延迟脑衰老具有积极的意义。
　　Jazwinski指出维持生命的贮备主要反映在代谢能力与应激反应两大方面，维持生命的贮备在发育成长过程中，既有遗传因素的决定性影响，也受发育过程中机体内、外环境因素的调节。在到达成年成熟阶段之后，它继续不断地受到遗传不稳定性与环境因素(损伤、应激、疾病)引起的调节失控两方面的影响，逐步削弱，即表现出老化，最终发生死亡。
【老化基因、长寿基因、应激反应基因】
　　根据前面提到的老化的机制，很难设想跨度时间这样长，涉及遗传与环境两方面错综复杂因素的人的寿命是由一个寿命(短命或长寿)基因所控制。当然严重的遗传性疾病可导致病员早年夭折，但这是疾病的因素，不是寿命本身的因素。可是确实也有一些少见的情况，显示出“早老”的症象，Werner综合征(早老综合征)就是一个例子，最近Wemer综合征的基因已被克隆定位，引起一定的关注。但是这些“早老”症象并不是正常老化的提早发生，因此不能用来探索人类正常老化的基因调控。另一方面，从酵母菌、果蝇、线虫研究方面获得的资料，提示有抗细胞凋亡的延长寿命的基因存在的 可能。可是也应该看到情况并非那么简单。例如，Coulpier等报道人Bel-2基因在转基因Wobbler小鼠中，能保护发育过程中出现的脊髓与脑干运动神经元的死亡，以及在新生时期切断面神经轴索后，面神经核运动神经元的死亡，但不能保护成年小鼠中病理性的运动神经元的死亡。Sagot等也指出Bcl-2基因能保护在进行性运动神经病变PMN小鼠中发生的运动神经元细胞体变性，但不能保护神经轴索的变性。
Jazwinski指出机体生命时期受遗传因素决定，并不意味着寿命时期是受某一遗传性程序所决定，从出生起直到死亡遗传因素或素质决定的是一个大体的演进过程，具体促进老化的因素或事件的发生存在很大的偶然性。Lithgow与Kirkword认为一些促进长寿的基因主要是通过诱导一些应激反应基因，使机体更能耐受各种应激刺激，从而达到寿命的延长。看来，值得我们探索的应该是各种对机体有利的应激反应基因，而不是去寻找一个不可能存在的独立的控制生与死的“长寿”基因。
【氧化代谢的应激刺激、热卡限制与老化】
　　在各种可能促进老化的应激刺激中，最引人注意的是氧化代谢引起的氧自由基与葡萄糖代谢引起的AGE，很可能两者协同起着促进老化的作用。氧化代谢的不良影响表现在一些寿命比较长的已经分化的细胞尤其突出，例如大脑的神经细胞，其中脂质的过氧化作用是重要因素之一。不少学者认为所谓能延长寿命的基因主要是起着促进抗氧化剂的作用。Sohal与Weindruch指出随着年龄的增长，氧化代谢应激引起的损害也不断，增长，例如8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷是DNA氧化损害的一个指标，它的浓度随年龄的增长而提高。老化伴随的氧化性应激的增加可能是由于①反应性氧化代谢产物(reactive oxygen metabolite，ROM)产生的速度增加；②抗氧化防御机制的削弱；③修补与清除损坏的细胞结构效率的减退。线粒体的氧化性损害在机体老化中所起的重要作用为广大学者所公认。
　　在动物实验中，降低体温、减少体力活动与限制热卡的摄人，都能使动物的生命时期最大限度地延长，其中尤以热卡摄入的限制最引人注意。自从30年代以来，在啮齿类哺乳动物中，唯一在延长生命时期与减轻老龄相关的病理变化方面都有肯定效果的措施是热卡摄入的限制，在果蝇、蜘蛛、鱼类中也有类似作用，而且在灵长类的实验也已看到一些有益的效果。降低热卡1/3，注意蛋白质类主要营养成分的保障，这种饮食有值得试用的价值，当然要经过医师的指导。限制热卡饮食的有益作用目前还未完全阐明,降低氧化应激刺激可能是主要的作用之一。
【营养因子、生长因子与功能活动】
　　生命时期很长的大脑神经细胞，除了不断地从血液循环中获得氧与葡萄糖的供应外，对各种营养因子或生长因子的依赖性也是很容易理解的。营养因子与生长因子在维持神经细胞长时期存活和发挥正常的功能方面所起的作用已愈来愈受到大家注意，新的营养或生长因子不时有所出现，也不断有新的资料指出它们之间在结构与功能上存在着共同或重叠之处。它们各自的功能已远远超过它们的名字所提示的范围。在这里只指出两点情况：
　　(1)认识到NGF的作用正在不断扩大：Levi-Montalcini等指出NGF是一个多能的“哨兵”，不但可以唤起局部组织的防御机制，而且还能惊动全身性的防御机制，涉及神经递质的调节、伤害性与炎症性刺激中的疼痛信号的传递、免疫介导的反应，以及HPA轴心的神经内分泌调节功能.已经从单纯的“营养性生长因子”发展为能起广泛调节神经功能的“神经因子”了。NGF家族成员(NGF、BDNF、NT-3及NT-4)与细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)都参与应激过程中神经系统与免疫系统之间的对话，只是在分子机制上有所不同而已。
　　(2)神经营养因子的作用受神经细胞功能活动的调节。Barres等在摸索视网膜神经节细胞体外培养最好条件的过程中，尝试在培养液中加入各种营养或生长因子，未能提高神经细胞的存活率，只有在她们对神经细胞施加电刺激之后，营养因子才起作用，使神经细胞的存活率提高。单独施加电刺激，培液中不加入营养因子，也不能提高神经细胞的存活率。　　Greenberg等在进行胚胎鼠大脑皮层神经细胞培养过程中也有类似的发现，当这些细胞处于电活动状态下，BDNF的产生增多，而后者加强细胞的存活率，但如果他们只在培液中加入BDNF而不对细胞进行电刺激，则对细胞存活不起作用。Thoenen以及Snider与Lichtman也强调指出神经细胞的功能活动是营养因素发挥作用的先决条件。看来神经细胞的活力来自功能活动与营养的共同作用。
【对应激的适应与预防】
　　在细胞水平上，应激刺激多数是物理与化学方面的，例如环境温度过热、紫外线的辐射、缺氧、过度氧化等等；但是进化到了人类，精神心理上的应激刺激上升到了重要的地位。
Meerson在他的专著《适应、应激与预防》(1984)中所提的一些观点，值得在此重申：①对应激刺激的短期与长期适应涉及所谓系统性结构性痕迹与基因型的适应，包括核酸与蛋白合成的变动；②在应激刺激终止后，基因型适应也会迅速停止；③在过度持续并强烈的劣性应激刺激作用下，基因型适应可能为病理性反应所取代；④具体的基因型适应内容并不遗传给后代，因为每一代所面临的环境不相同，下一代不可能机械地沿用上一代的基因型适应来解决；⑤GABA抑制系统，前列腺素系统，腺核苷系统，钙作用的阻滞，与抗氧剂都能对抗应激引起不良影响，可以利用来作为预防性措施；⑥通过长时间的基因型适应，我们可以在非常恶劣的环境中生存下来。
　　Meerson提出的基因型适应与现代即早基因(IEG)或应激反应基因的观点是吻合的。这些基因具有多方面的功能。Papaconstantinou认为在老化的过程中，外因与内因的对立统一所在部位就是应激反应基因。
　　值得指出的是应激系统的司令部是在大脑，海马是其中一个关键的部位，抵御并适应各种应激刺激最能发挥作用的应该是我们的精神作用，对此我国古代的养生学家早就已经注意到了，例如三国时代的嵇康有一篇著名的《养生论》：“精神之于形骸，犹国之有君也；神躁于中，而形丧于外，犹君昏于上，国乱于下也……是以君子知形恃神以立，神须形以存；悟生理之易失，知一过之害生，故修性以保神，安心以全身，爱憎不栖于情，忧喜不留于意，泊然无感而体气和平”，强调精神起主导作用，阐述得十分明白。
　　如果说青年人的特征是速度与力度，则老年人的特征是智慧与经验，后者可以弥补速度与力度上的不足。老年时期最大的心理障碍是对环境变动的不能适应。生命的真谛是“变”，我们要善于观察体会周围环境与我们自身的变动，并且要主动去适应不断的变动。中枢神经系统的功能是保障机体以最佳竞技状态来适应变动的环境。环境中各种信号，特别是新信号的输入是推动神经活动的首要条件。老年人也要培养新的兴趣，接受继续教育，保持有益于社会的各项功能活动，这些都是延迟进一步衰老的十分有效的措施。
【钙与泛素——值得探讨的细胞内目标】
　　在推迟老化与衰老的探索中，药物的应用是自古已有，但是必须看到非生理性与生理性药物都有正、反两方面的作用。笔者主观认为生长激素、神经生长因子、神经营养因子、松果体、胸腺、性腺激素类制剂等的应用都可能只有比较狭窄的适用范围。但是有两个目标倒是值得深入探索的，即就是在物种进化发育中一直保存到人类的钙与泛素。细胞内、外信号传递都离不开钙离子，钙在老化与老年性痴呆的基本机制中，不断受到重视。泛素也属于应激基因大家族，与清除体内破坏的细胞结构有关，在机体内环境平衡与各种疾病中所起的作用也愈来愈受到注意。笔者相信随着治疗药物新技术的不断发展，或许会有一些针对细胞内目标而且比较安全的新药物应用于老化与老年性痴呆的预防与治疗。