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| 第五节
新生儿惊厥与脑性瘫痪 |
新生儿惊厥(neonatal seigures)是由各种原因引起的新生儿时期很常见的症状，常由于症状不典型，难于辨认而延误诊断。严重的惊厥发作病死率较高。常遗留神经系统后遗症，如脑瘫、癫痫、智力低下等。
新生儿惊厥是脑瘫发生的重要危险因素之一。两者在病因、病理基础方面有许多共同之处，因此新生儿惊厥与脑瘫关系十分密切。
【新生儿惊厥发病率】
新生儿惊厥临床发作不典型，有时表现为临床下或亚临床发作。在无特殊监护条件下很难发现，因此新生儿惊厥精确的发病率很难确定。各个不同国家或地区由于所选择的观察对象及病因不同，所报道的发病率也不同。国外资料，新生儿惊厥发病率估计为1.5～3.5/1000活产儿。在婴儿室和重症监护室惊厥发生率较高，分别为0.8%和20.1%。早产儿惊厥发生率较足月儿高，是足月儿的5倍(为22.7%～25%)，体重小于1500g的新生儿惊厥发生率为25%。国内报告，住院新生儿惊厥发生率为4.5%～14.5%，早产儿惊厥发生率为8.6%～27.4%。
脑瘫是小儿时期严重的神经系统疾病。不同国家或地区脑瘫的患病率也不同。随着围产医学及新生儿重症监护技术的发展，新生儿病死率逐年下降，而许多低出生体重儿存活率逐年增加，其脑瘫的发生率有上升的趋势，但总的脑瘫患病率变化不大，大约为1.5‰～5‰。美国疾病控制中心(CDC)资料，1975～1977年脑瘫患病率为1.7‰，1985～1988年为2.1‰，1989～1991年为1.98‰。另一CDC资料，5～15岁脑瘫患病率为2.9‰，在活产儿中脑瘫患病率为2.2‰。国内，江苏7城市脑瘫流行病学调查，O～6岁脑瘫患病率为1.60‰。一般约为3‰～20‰癫痫。在有新生儿惊厥已存活到7岁的儿童中较全部NCPP中的脑瘫发病率高30倍。若将有新生儿惊厥的婴儿与无新生儿惊厥的婴儿相比较，有新生儿惊厥的婴儿患脑瘫的可能性是无新生儿惊厥婴儿的30～40倍，如果l岁时患脑瘫，7岁前死亡的患儿可以存活的话，脑瘫的危险性会更高。新生儿惊厥患儿，尽管只占NCPP全部病例的0.5%，却占NCPP中的中度和重度脑瘫的2l%。国内报道，新生儿惊厥神经系统后遗症为28.2%(北医三院，1983)，包括智力低下、癫痫和脑瘫。
【病理生理】
新生儿惊厥的病理生理是脑瘫的病理解剖基础，而且惊厥与脑瘫也有共同的病理基础。
新生儿惊厥的发病机理尽管还不十分清楚，但目前的资料表明，当神经元大量的同步化放电时(过度去极化)就会产生惊厥。去极化是由Na＋内流产生，复极化是由K＋内流产生，跨膜电位的维持需要能量(ATP)依赖性的泵排除Na＋，摄人K＋。当能量产生发生障碍，导致Na-K泵功能衰竭。缺氧、缺血和葡萄糖供应量减少时，可引起能量供应的急剧下降。兴奋性神经递质较抑制性神经递质相对过剩也可导致过度去极化。在缺氧、缺血和低血糖时，谷氨酸(大脑皮质中的主要兴奋性递质)大量释放，突触前的神经末梢和神经胶质细胞中依赖于能量的运载体系摄取谷氨酸减少，造成细胞外谷氨酸水平的增加，导致过度去极化。抑制性神经递质较兴奋性神经递质相对不足也可导致过度去极化。脑中GABA的浓度(抑制性递质)在其合成酶谷氨酸脱羧酶活性受抑制时降低，当该酶的重要辅助因子与磷酸吡哆醇结合发生障碍时，可引起GABA产生的减少和兴奋性递质的增多。Ca2+和Mg2+与神经元细胞膜相互作用，引起钠内流的抑制，因此当Ca2+或Mg2+水平降低时，引起Mg2+内流的增加和去极化。随着对有关围产期脑组织中神经元生化特性的深入了解，新生儿惊厥的分子机制会被进一步阐明。
新生儿神经解剖和神经生理学特点也与年长儿不同。新生儿脑组织解剖结构和神经生理功能发育不成熟，大脑皮层神经元的迁移、分层、定位分化不全，胶质细胞的增殖、复杂的轴突和树突联系的形成，以及髓鞘的形成等均不够完善。皮层各部位之间电活动的传达，半球内部以及两半球之间的同步化发育也较差。大量资料表明，抑制性突触较兴奋性突触占优势，使电活动从半球起源点向周围很难扩散。因此新生儿不出现大发作，无典型失神发作。新生儿皮层下结构，如脑干、间脑及海马等部位发育较成熟，能兴奋附近的脑组织，成为惊厥起源的非皮层点，尽管如此，在新生儿脑中，尤其是海马极易产生放电，但并不能传播足够远，常不能被脑电图监测到，即使在惊厥的终末期同步化惊厥放电可以被脑电图监测到，临床表现可能也不与之完全相符。临床多出现多灶性发作及皮层下发作，如眼球转动、口角抽动等微小发作形式。
新生儿惊厥本身可影响大脑的发育，其与惊厥时最显著的急性生化效应即能量代谢有关。惊厥与能量依赖性离子泵的大量增加有关。离子泵的增加伴随着ATP浓度的减少和脑内高能磷酸键的贮存形式--磷酸肌酸的减少，最终导致丙酮酸产物的堆积。惊厥活动时，大部分丙酮酸在胞浆中转化为乳酸。新生动物实验，在惊厥发作的第1分钟内可见到葡萄糖的利用率急剧升高。伴有脑内葡萄糖浓度的明显下降。新生大鼠、兔、狗和猴，尽管血糖浓度可正常或轻度升高，但脑内葡萄糖浓度在惊厥发作5min内显著下降，30min后降至几乎测不到的水平。随脑内葡萄糖水平的下降而脑内乳酸升高，此提示缺氧缺血性脑损伤。在新生狗惊厥时，MRIA提示磷酸肌酸的减少和细胞内pH值降低，此与临床新生儿惊厥的研究结果一致。
惊厥时不仅出现能量代谢的明显变化，DNA、蛋白和脂类代谢也发生明显的障碍，使细胞的增生、分化和髓鞘的形成受到损害。对长期反复发生惊厥的新生动物进行详细的生化测定，结果发现脑内DNA、RNA、蛋白质和脂类，以及行为发育均有改变。在新生大鼠实验中，于生后第2～ll天内每天均使其惊厥发作，在第30天处死大鼠，发现其脑内总DNA、
RNA、蛋白质和胆固醇大约下降15%。惊厥持续状态时，DNA合成明显受损，导致以后脑内DNA缺乏。DNA和其他细胞成分的平行减少提示细胞数量的减少，而不是细胞大小的变化，若干行为成熟的标志(如游泳)在惊厥大鼠也会延迟。成熟惊厥大鼠没有观察到上述变化。新生大鼠的惊厥还影响神经元的分化和髓鞘的形成，使大脑中突触蛋白减少，影响神经元分化。
反复惊厥发作可伴有严重的低通气和呼吸暂停，导致高磷酸血症和低氧血症。低氧血症是脑损伤的重要原因，又可造成心血管功能障碍。乳酸升高导致脑血流的急剧增加，颅内压增高，在新生儿惊厥微小发作时。采用Doppler超声及PET测定局部脑血流量急剧增加。新生儿脑血管自动调节功能较差，尤其早产儿脑室周围生发层毛细血管床很脆弱，当脑血流量急剧增加，脑血管自动调节功能失调，可导致毛细血管破裂，发生脑室内出血和出血性脑梗塞。
反复惊厥发作引起的脑损伤可能与兴奋性氨基酸有关。实验证明对神经元树突和胞体的损伤主要见于边缘系统结构(如海马)和与边缘结构相连接的远端部位(如某些丘脑和小脑部位)，这些部位是新生儿惊厥放电的边缘结构的好发部位。实验证明由于这些部位的损伤神经突触部位兴奋性氨基酸(如谷氨酸或天门冬氨酸)过量释放，以及再摄取能量系统的损伤，使兴奋性神经递质的局部堆积加重，兴奋性氨基酸介导神经细胞损伤。新生儿发育中的脑极易受损伤可能与谷氨酸受体表达丰富有关，这一丰富表达对正常脑发育是重要的，对于反复长时间的惊厥发作来说，就成为过度兴奋和神经元死亡的原因。
上述各种病理生理变化可使神经细胞脱失、变性、神经元异位，大脑广泛萎缩，白质萎缩，皮质下白质囊腔形成，脑软化，脑瘢痕形成，脑积水和脑皮质变薄，以及深部脑组织胶质细胞增生，苍白球等部位对称性脱髓鞘改变。这些病理改变是新生儿惊厥神经系统后遗症的病理基础，同时也是脑瘫的病理改变，说明脑瘫的病变是复杂的，多样的。
【惊厥发作类型】
由于新生儿脑组织解剖结构和神经生理功能的特点，新生儿惊厥发作的临床表现与婴幼儿和儿童有明显的不同。临床发作缺乏特征性，无典型的大发作，而为不典型的、多变的、各种各样的发作表现，甚至任何非常短暂的动作很可能是一种惊厥发作。新生儿惊厥发作主要有下面四种类型。
一、微小发作(Subtle seizures)
微小发作又称轻微发作，是指不出现肢体的强直或阵挛性抽动的几种临床发作形式，为不易观察到的发作形式。临床表现眼的斜视，眼球震颤及转动，眨眼，瞳孔散大。面肌抽动、咀嚼、吸吮及吞咽动作，或伴流涎。异常肢体运动包括上肢游泳样动作和下肢踏板样动作。也可见到短暂的发作性肌张力低下，伴有面色苍白或眼球上翻等。可出现各种植物神经功能紊乱的表现，如血压、脉搏、呼吸频率可突然改变，呼吸暂停伴全身松软，这种发作早产儿比足月儿多见，是新生儿惊厥发作的重要类型。尽管发作轻微，常伴有严重的中枢神经系统损伤。这种发作可通过脑电图录像系统监测，当临床发作合并植物神经功能紊乱的时候，微小发作可与脑电图异常相一致。
二、阵挛性发作(Clonic seizures)
阵挛性发作分为限局性阵挛性发作和多灶性阵挛性发作。限局性阵挛性发作可以表现肢体的限局性阵挛性抽搐，或表现躯干肌肉系统的阵挛性抽搐，这种阵挛性抽搐频率慢(每秒
l～3次)，振幅小，可扩散到身体同侧的其他部位，不伴意识丧失。脑电图上可见对侧大脑半球的高幅尖波放电，可向相邻部位传播。但限局性阵挛性抽搐或半身发作不一定表示有脑的限局性病灶或占位性病变。这种发作类型大约l/2见于代谢异常引起的惊厥发作。多灶性阵挛性发作包括身体多部位以游走的方式发作，由一个肢体移向另一肢体，毫无顺序的移动，也可有眼的斜视或抽动；发作时脑电图可见尖波或慢波病灶，多见于脑有限局性或弥漫性异常的足月儿。
三、强直性发作(Tonic seizures)
强直性发作可呈全身性强直性发作或限局性强直性发作。全身性强直性发作更常见，表现为四肢强直性伸展，类似于去皮层状态，或去脑强直的姿势。未成熟儿比成熟儿更多见。脑电图常出现多灶性尖波或高幅节律紊乱。这种发作形式和脑电图表现提示病情严重，说明脑损伤较明显，常见于颅内出血。限局性强直性发作较少见，其特点是维持肢体、躯干和颈部的一种不对称的姿势，如一侧肢体的伸直伴头部转动等。限局性强直性发作与脑电图上癫痫样电活动相一致，有助于惊厥的诊断。
四、肌阵挛性发作(Myoclonic seizures)
肌阵挛性发作有限局性、多灶性和全身性肌阵挛发作形式。肌阵挛是以单一的或反复的、快速抽动为特征。这种发作类型比较少见。发作时上肢及下肢或单独某一肢体突然、快速的抽动.可一次或反复几次抽动，如四肢或颈部肌肉突然的快速抽搐。四肢呈屈曲状，颈部前屈，类似于婴儿痉挛症发作。全身肌阵挛发作通常伴脑电图的癫痫样活动。限局性或多灶性肌阵挛很少伴有脑电图的异常。肌阵挛发作常提示有弥漫性脑损伤，见于颅内出血及缺氧缺血性脑病。
五、新生儿惊厥持续状态
新生儿惊厥持续状态为较常见的一种发作类型。表现惊厥发作持续时间较长，超过30min，甚至在几小时或几天内反复惊厥发作，伴有意识障碍。由于新生儿惊厥持续状态临床表现极不典型，很难判断新生儿意识状态，如无脑电图监测，临床往往不易发现。此种发作形式可由多种原因引起，如颅内出血、缺氧缺血性脑病、脑膜炎等，常提示有严重的神经系统异常，预后较差，死亡和后遗症较多，应引起重视。
上述几种发作形式可单独存在或几种发作形式同时存在。在新生儿惊厥发作类型中，只有强直性发作与中、重度脑瘫具有相关性(p＜O.01)，因此种发作类型说明脑损伤较明显。
【病因】
新生儿惊厥和脑瘫的病因都很复杂、广泛，既可发生在出生前(如各种原因所致胚胎期脑发育异常)，也可发生在出生时(如新生儿窒息、产伤)，还可发生在出生后(如各种中枢神经系统感染、心肺功能异常性疾病)。许多病因既是新生儿惊厥的原因，同时又是脑瘫的病因。在病因方面两者又有不同之处。
新生儿惊厥的病因随着围产医学的发展和产科技术的提高，以及新生儿重症监护技术的发展及神经影像学技术的广泛应用，近20年来有很大的变化。过去由产伤和窒息缺氧引起的新生儿惊厥减少，而由代谢异常引起的惊厥增多。现在由于高危新生儿和早产儿存活率的增高，由窒息、颅内出血引起的新生儿惊厥又有增加，尤其缺氧为引起新生儿惊厥的主要原因。对于体重小于2500g的早产儿，即使有低血糖或低血钙存在，也多继发于围产期窒息，颅内出血或感染。过去1/3的惊厥原因不明，某些脑血管疾病，脑先天畸形或脑发育不全等难以发现的病因，由于诊断技术的进步也得以明确。
自1843年Little首先提出窒息与脑瘫有关系以来，一直认为围产期窒息是脑瘫的主要原因。而许多文献报道新生儿窒息在脑瘫病因中仅占少数，78%的脑瘫由非窒息因素引起(Toffs，1990)。而低出生体重儿脑瘫发生率增高。国内报道(徐宝珍，1998)窒息仍为脑瘫的主要高危因素(占45.3%)。下面将新生儿惊厥的病因及与脑瘫有关的高危因素归纳如下：
一、缺氧缺血性脑病(HIE)
缺氧缺血性脑病是新生儿惊厥的主要原因。继发于围产期窒息的HIE占惊厥病因的30%～70%。北医三院报告67例新生儿惊厥，其中HIE占惊厥病因的16.4%，中重度HIE90%由围产期窒息引起。翟丽云(1997)报告97例新生儿惊厥，其中缺氧缺血性脑病占惊厥病因的30%。窒息缺氧导致无氧代谢的增加，能量产生减少，有毒的代谢产物堆积。此外，中重度HIE伴有肝肾等多器官功能衰竭和血液系统功能紊乱，以及电解质和化学物质代谢方面的改变，这些均可引起惊厥发作，甚至造成脑损伤，遗留神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下、癫痫等。随访55例新生儿HIE(王芬梅，1997)脑瘫为7.2%，智力低下为16.4%，脑瘫合并智力低下为60%。以上说明窒息、HIE、惊厥、脑瘫之间有密切关系。
新生儿HIE的临床表现除惊厥以外，可有意识状态的改变，肌张力的变化和原始反射及颅神经的异常。轻度HIE表现兴奋、原始反射正常，肌张力正常或增高，无惊厥出现，脑电图多数正常；中度HIE呈抑制状态、嗜睡、肌张力减低、原始反射减弱，多出现较频繁的惊厥，脑电图轻至中度异常；重度HIE表现不同程度的昏迷，肌张力低下，甚至全身松软，原始反射消失，伴有频繁惊厥，同时可合并颅内出血，脑电图重度异常。新生儿HIE惊厥出现得比较早.多在生后6～12h，生后24～36h频繁惊厥发作，并难以控制，表现为惊厥持续状态。发作类型主要为微小发作，多灶性阵挛性发作，可以单一发作形式出现或合并其他发作类型。脑电图异常与临床表现和脑病严重程度相一致。重度HIE可表现背景活动异常，如爆发性抑制，低电压、电静息，以及惊厥性放电。这种异常脑电图反映脑功能有明显紊乱，提示预后不好。
二、颅内出血
颅内出血是围产期新生儿早期死亡和出现中枢神经系统发育障碍的严重疾病之一，也是新生儿惊厥的常见原因，大约占惊厥病因的15%～25%。缺氧和损伤均可造成颅内出血。两者可同时存在，互为因果，而产伤仍是引起颅内出血的重要原因，占29.6%～47.6%。早产儿颅内出血比足月儿发生率高，分别为29.4%和9.4%(北医三院，1995)。孕龄小于32周，体重小于1500g的早产儿颅内出血发病率高达40%～50%。按出血部位不同，新生儿颅内出血主要有4种类型，即硬膜下出血、原发性蛛网膜下腔出血、脑室周围一脑室内出血和脑实质出血。
(一)硬膜下出血
硬膜下出血是颅内出血中较常见的类型，多由产伤引起，足月儿多见。50%的硬膜下出血伴有惊厥，通常出现在生后48h之内。脑瘫与此种类型出血关系密切。胎位异常、难产、产钳助产易撕裂大脑表面血管，血肿位于大脑半球背外侧。若大脑镰、小脑幕、或直窦、横窦、上矢状窦撕裂，血液流入脑干或进人硬膜下腔形成一侧或双侧硬膜下血肿。血肿可完全吸收或形成慢性血肿压迫脑组织。若面先露难产时，胎头过伸，压迫颈内动脉，导致颈内动脉损伤，继发血栓形成，引起大脑缺血性坏死，成为脑瘫的病理基础。
(二)蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血是颅内出血最常见的类型。血液来自硬膜下静脉窦破裂、脑室内及脑实质出血者为继发性蛛网下腔出血。而由于窒息缺氧引起的毛细血管血液外渗，单纯的蛛网膜下腔出血为原发性蛛网膜下腔出血，血液可局限在脑的表面。少量出血临床多无症状，而惊厥又是最常见的临床表现，有时是唯一的临床症状。有资料表明，69%的蛛网膜下腔出血伴有惊厥发作，常发生在生后l～2d之内。限局性阵挛性发作比较多见。惊厥病人若存在异常神经系统体征，约50%遗留神经系统后遗症，如癫痫、脑瘫等。对无症状性蛛网膜下腔出血，或惊厥仅是唯一的临床表现的患者预后较好。
(三)脑室周围-脑室内出血
脑室周围-脑室内出血主要指室管膜下胚胎生发基质出血，血液流人脑室内形成脑室内出血。此种类型出血主要见于早产儿，常伴有窒息和呼吸系统疾病。脑室周围容易出血与其局部解剖生理特点有关。早产儿脑尚未发育成熟，室管膜下存在着胚胎生发层组织，此组织为仅含内皮细胞的毛细血管层，缺乏结缔组织支持。在胚胎30～32周时，胚胎生发层组织逐渐萎缩至足月儿消失。此外，在胚胎生发层大脑大静脉的小分支在此处呈U字形转弯，当血流方向转变时容易造成血液缓慢、瘀血、致压力升高而使血管破裂出血。在缺氧等因素存在时，可使脑血管自动调节机制损伤，血压剧烈波动也可使毛细血管破裂出血。
脑室内出血最常见于未成熟儿，胎龄越小，发病率越高。在体重小于1500g，胎龄小于35周的早产儿，约50%发生脑室周围及脑室内出血。在70年代末和80年代初，在美国6个医疗中心大约有1200例早产儿，经CT和B超确诊的早产儿脑室内出血，其发生率为39%～49%。另一组460例，体重小于2250g的早产儿，脑室内出血的发生率为39%；80年代中期为29%；80年代后期脑室内出血的发生率为20%。惊厥是早产儿脑室内出血较严重的症状之一，在脑室内出血时，惊厥的发生率并不十分清楚，有资料报告约15%～35%的脑室内出血伴有惊厥发作。个别报告脑室内出血，65%出现限局性或多灶性惊厥发作。
脑室内出血临床症状变化很大，除惊厥外，严重者生后数分钟至数小时内病情急剧变化，出现昏迷，呼吸暂停，反射消失，肌张力严重低下，前囟紧张膨隆，严重酸中毒，最后突然死亡。部分早产儿病情在数小时至数天内进展，表现反应差，肌张力低下，可存活或进一步恶化死亡。脑室内出血常见的类型在生后24h内出现症状，少数在生后2～3d出现症状，表现烦躁不安、脑性尖叫等兴奋症状，逐渐转入抑制状态，表现嗜睡、肌张力低下、原始反射消失。部分病人无临床症状或体征，头颅CT扫描或B超检查时发现有脑室内出血，仔细检查约75%的病例有1个至多个神经系统异常表现。脑室内出血大约1/2病例在2～3周内逐渐恢复，约50%发展为脑积水。Panett报告，脑室内出血5%发展为脑瘫。因此早产、脑室内出血、惊厥及脑瘫关系密切。
(四)脑实质出血
脑实质出血是新生儿颅内出血的严重类型，可由损伤及缺氧引起，其次见于脑血管畸形。脑实质原发性出血多见于缺氧情况下或静脉损伤。也可由脑室出血或蛛网膜下腔出血扩散到脑实质。小脑出血在NICV尸解病例中占5%～10%，早产儿比足月儿多见，在胎龄小于32周或出生体重小于1500g的早产儿其发生率为15%～25%。早产儿第四脑室周围室管膜下的胚胎生发基质及小脑软脑膜下毛细血管丰富，缺少胶原组织，对缺氧非常敏感，当临床伴围产期窒息或产伤使血管破裂出血。小脑出血临床症状较重，病情常急剧恶化，患儿表现进行性呼吸困难，呼吸暂停和呼吸不规则，间歇性肌张力增高，眼球分离，角弓反张等。病情多在2～3d之内变化，极不成熟的早产儿生后即可死亡，惊厥可出现在生后2～3d或生后2～3周，存活者可遗留神经系统后遗症，如肌张力低下型脑瘫。当损伤或缺氧造成基底节出血83%出现脑瘫(手足徐动型)。足月儿原发性丘脑出血已有报告。
三、中枢神经系统感染
中枢神经系统感染是新生儿惊厥的重要原因，占惊厥病因的10%～17%。包括宫内感染和生后获得性感染。病原体包括细菌、病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，上述病原体侵犯中枢神经系统，损害发育中的脑，出现脑功能和结构的异常，临床表现智力低下，癫痫和脑瘫。
(一)新生儿细菌性脑膜炎
细菌性脑膜炎是新生儿时期常见的颅内感染性疾病。发生率约占活产儿的0.2‰～1‰，早产儿高达3‰。病死率很高，一般为20%～30%，国内报道为40%～50%，存活者30%～50%遗留神经系统后遗症。
病原菌很广泛。在美国，以B族溶血性链球菌(GBS)、大肠杆菌和李司忒菌最为常见。在497例细菌性脑膜炎病原菌中(美国，1993)，GBS占44%，大肠杆菌占26%，其他肠道革兰阴性细菌占10%，此外尚有流感杆菌、葡萄球菌、沙门氏菌等。国内病原菌检出率为58.9%。生后2周之内以革兰阴性杆菌感染多见，如大肠杆菌，生后2周之后以革兰阳性球菌感染多见，如金黄色葡萄球菌。
新生儿败血症与脑膜炎关系密切。败血症占活产儿的1.5‰，脑膜炎为3‰。严重的败血症50%合并脑膜炎。早发性败血症脑膜炎多为杆菌感染，晚发性败血症脑膜炎多为球菌感染。新生儿脑膜炎临床症状不典型，早发性脑膜炎多见早产儿，发病多在24～48h，无明显神经系统体征。与早发性败血症相同，常见体温升高，呼吸暂停、黄疸、肝脾肿大等，仅30%的早发性脑膜炎可见神经系统体征。晚发性败血症脑膜炎多见于足月儿，多在生后l周后起病，发病与细菌血清型关系密切，产科并发症不多见。神经系统体征明显、表现兴奋、昏迷、惊厥、前囟膨隆、颅神经症状、颈强直等。惊厥是新生儿细菌性脑膜炎的重要症状。B族乙型链球菌脑膜炎30%以上的病例出现惊厥。在一组随访21年的革兰阴性肠道细菌性脑膜炎中，49%的足月儿和65%的早产儿临床出现过惊厥发作。另一组新生儿脑膜炎，临床上69%出现惊厥，48%脑电图上有痫性放电。未合并脑膜炎的败血症也可引起惊厥，其原因可能与电解质及其他代谢紊乱有关。脑膜炎常见的神经系统并发症有脑室炎、急性脑积水、硬膜下积液、出血性损伤等。
新生儿细菌性脑膜炎主要的神经病理改变包括急性蛛网膜炎、脑室炎、血管炎、脑水肿、脑梗塞(30%～50%)、脑疝。慢性病理改变包括脑积水(50%)、脑穿通畸形、脑萎缩等。脑梗塞是严重的病理损伤，尸解30%～50%病例伴有血栓形成。上述中枢神经系统的病理改变，同样是脑瘫的病理基础。有上述病理基础的新生儿化脓性脑膜炎，如诊断和治疗不及时，影响脑膜炎的预后。此外预后还与随访时间长短，以及脑发育的可塑性有关，病原菌种类不同，预后也不同。GBS脑膜炎2l%死亡，存活者50%正常，轻中度后遗症为29%，严重后遗症为2l%。革兰阴性肠道细菌脑膜炎预后也不好，在72例脑膜炎(56%为大肠杆菌)中，17%死亡，存活者44%正常，56%有神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下、癫痫、语言、听力功能障碍，以及行为、认知功能异常等。病情严重、出现昏迷、低体重儿、脑脊液蛋白明显增高、脑电图背景波明显异常的患儿均提示预后不好。
(二)病毒性感染
中枢神经系统各种病毒感染中以TORCH引起的宫内感染(先天感染)最重要。这一组病原体是指巨细胞病毒(C)、风疹病毒(R)、单纯疱疹病毒(H)、弓形体(T)和其他病毒(O)，如梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。此外尚有肠道病毒、水痘、EB病毒等。上述各种病原体多数经胎盘传给胎儿，对胎儿产生破坏性和致畸作用。围产期感染发生的时间愈早对胎儿影响愈大。宫内感染为慢性感染过程，出生时症状常不典型，数年后可出现脑发育障碍的症状。
巨细胞病毒(CMV)感染是婴儿最常见的严重的先天感染。美国每年约有3.5万～4.5万CMV感染的婴儿出生。母亲原发感染是CMV感染的重要原因，CMV感染的母亲所生婴儿约30%～40%发生先天性CMV感染，因此0.5%～2%的新生儿有CMV感染。我国新生儿中先天性CMV感染率为0.4%～2.5%(黄榕，1996)。其中10%有明显的临床症状，而90%～95%在新生儿期症状不典型。多见于小于胎龄儿、未成熟儿及低体重儿。常见肝、脾肿大、高胆红素血症。神经系统症状多种多样，5%～10%的婴儿患有脑膜脑炎和惊厥发作。此外，常见进行性听力障碍、头小畸形(30%～50%)、脉络膜视网膜炎、脑室周围钙化等。先天性CMV感染的预后与神经病理的严重程度有关，并与临床表现一致。先天性CMV感染中枢神经系统损害可见脑室周围和脑的钙化(80%)，多小脑回畸形，肉芽肿性室管膜炎、脑积水。神经元迁移障碍引起的皮层结构异常，如神经元异位，脑发育障碍。当临床出现小头畸形，脑内钙化等明显的神经系统症状时，约95%的患儿有智力低下、脑瘫、惊厥、耳聋等神经系统后遗症或死亡。神经系统体征轻微者预后较好。
先天性风疹综合征在风疹流行年较常见。由于广泛接种风疹疫苗使其发病率降低。在美国其发病率小于1/100万活产儿。婴儿先天性风疹感染是由母亲原发感染后出现病毒血症，通过胎盘感染胎儿，母亲感染常无症状。胎儿感染的可能性和严重性与母亲感染的时间密切相关。妊娠时母亲感染的时间愈早，胎儿感染的机会愈多，临床表现愈严重。在感染时，妊娠的时间与严重的发育缺陷也密切相关。先天性风疹综合征的临床表现约2/3病人症状不典型，或为正常新生儿，宫内发育迟缓是常见的临床特点。严重者出现肝脾大、黄疸、心血管畸形，50%～75%的小儿在新生儿期有神经系统症状，早期嗜睡、前囟饱满(50%)。10%～15%的新生儿出现惊厥发作，此外可见肌张力低下、小头畸形、角弓反张等。先天风疹综合征神经系统的损害主要有小头畸形、脑积水、胼胝体发育不全、皮质下可出现空洞性铁、钙的沉着。头颅CT扫描可见血管病变区的缺血改变，脑白质低密度，多发性钙化结节等。先天风疹综合征的预后与新生儿期风疹的症状有关。在100例风疹婴儿研究中(Desmond，1967)，90%的患儿在新生儿期和婴儿早期出现明显症状，其中50%为脑瘫和智力发育迟缓，81%小头畸形，72%有明显的听力障碍。即使感染不严重者也常出现听力发育障碍及运动、行为异常，以及学习困难。先天性风疹少见的并发症为进行性全脑炎。
单纯疱疹病毒感染(HSV)75%的新生儿是由HSVⅡ型引起。25%HSV感染由I型引起。Ⅱ型HSV病毒常感染孕妇的生殖道。母亲原发感染是新生儿感染的常见原因。孕妇感染HSV，10%的新生儿有HSV感染。随着成年人生殖道HSV感染的剧增，新生儿HSV感染率也增加。绝大多数新生儿HSV感染是在分娩时获得的。有HSV感染出现明显临床症状的孕妇，分娩时新生儿发生感染的危险性为50%。早产儿比足月儿易感性强(40%～50%)，危险性也较足月儿高4～5倍。产前经胎盘获得的胎儿HSV感染很少见，仅占5%。新生儿感染HSV后可引起广泛的中枢神经系统损伤，包括脑膜脑炎、多灶性脑实质坏死，偶发的颅内出血，脑水肿及多发性囊性脑软化，坏死性脑炎可侵犯一侧或双侧颞叶。新生儿HSV感染后出现全身及局部感染症状，50%的婴儿HSV感染为播散型，影响肝肾及其他器官。中枢神经受累时出现前囟膨隆，角弓反张，去大脑强直、昏迷、惊厥等。全身播散型HSV感染，病死率高达80%，约ll%有神经系统后遗症。包括精神发育迟缓、癫痫、痉挛性瘫痪，以及小头畸形、小眼睛、脉络膜视网膜炎、晶体混浊、先天性心脏病等。
(三)其他病毒感染
其他病毒感染包括肠道病毒、水痘病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等。
任何一种肠道病毒，如小儿麻痹病毒、CoxA和B、ECHO病毒都可通过胎盘、分娩过程或产后获得而感染胎儿和新生儿。围产期颅内肠道病毒感染最常见的是病毒性脑膜炎。在77例新生儿CoxB感染中，48例脑脊液提示炎症改变。神经系统症状常见意识水平降低，肌张力低下，惊厥，限局性运动障碍少见。严重病例预后不好，死亡率高。
新生儿先天水痘综合征及围产期水痘均少见，但病情严重。神经系统病理改变明显，表现脑膜脑炎、脊髓炎、肢体麻痹，预后不好，先天性水痘综合征婴儿病死率为26%～50%。
新生儿和胎儿中枢神经系统人类免疫缺陷病毒(HIV)感染其发病率在美国纽约城区高达5‰～6‰。胎儿HIV感染占美国儿童HIV感染病例的90%以上，母亲感染HIV
10%～40%传播给胎儿。经胎盘传给胎儿和分娩过程中感染HIV两种机制均很重要。HIV累及中枢神经系统病理改变有脑膜脑炎、脑萎缩、血管钙化及髓鞘脱失。新生儿期感染HIV临床神经系统表现极少。约80%病例2岁时出现临床症状。神经系统症状主要有进行性脑病(30%～40%)，非进行性脑病(30%～40%)及无神经系统异常三种表现形式。可见智力发育迟缓、痉挛性瘫痪及锥体外系症状。由于对新生儿HIV感染的认识还不十分清楚，故对其预后的判断比较困难，平均生存38个月。l岁以内婴儿死亡率高，90%HIV感染的婴儿出现智力低下和脑瘫。
某些少见的宫内病毒感染与惊厥、脑瘫关系密切。Wrighi R.等(美国，1997)报道26例经血清学证实的先天性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCM)综合征。此综合征类似于CMV和先天性弓形体感染。临床可见大头、小头、眼睛异常。在16例存活的患儿中，63%有严重的神经系统后遗症，包括严重的痉挛性四肢瘫、惊厥、视力降低、智力低下等。
(四)弓形体感染
弓形体病是由鼠弓形体引起的一种人畜共患传染病。先天性弓形体感染是小儿中枢神经系统先天畸形和智力发育障碍的重要原因。先天性弓形体感染与母亲感染有关。母亲孕期感染弓形虫后通过胎盘引起胎盘炎，通过血源播散至胎儿。母亲感染常无症状。孕妇原发弓形体感染的发病率在法国高达5%，我国各地孕妇感染率为2%～10%。在美国，先天弓形体感染率约为l～4/1000活产儿。胎儿感染的可能性和严重程度与母亲感染的时间有明显关系。主要表现为中枢神经受损使脑组织坏死，皮质萎缩，弥漫性脑钙化等。先天性弓形体病多数无临床症状，少数新生儿临床表现可分别以神经系统症状或以全身症状为主。神经系统症状约占病例的2/3，表现脑膜脑炎、惊厥、弥漫性颅内钙化、脑积水、小头畸形、典型的慢性脉络膜视网膜炎。全身症状可表现肝脾肿大，高胆红素血症等。有明显神经系统症状的婴儿预后较差，仅9%的病例是正常的，其余表现严重的脑功能障碍，如智力低下、癫痫、痉挛性瘫痪。几乎所有的患儿都有色素膜炎，约70%有严重视力障碍。
四、代谢异常
代谢紊乱性疾病种类很多。包括电解质和化学物质的异常和先天性代谢缺陷疾病。
(一)低血糖
当血糖低于1.7mmol/L(30mg/d1)时，可造成脑损伤引起惊厥。临床见于患糖尿病母亲生的新生儿、低出生体重儿、小于胎龄儿、围产期缺氧等。临床表现震颤、易激惹、呼吸暂停、反应差、肌张力低下、惊厥或昏迷。惊厥类型呈微小发作或阵挛性发作。
(二)低血钙
早发性低血钙出现在生后第2～3天，常有围产期窒息和产伤历史或伴有低血糖，酸中毒或颅内出血，临床惊厥发作呈微小发作或多灶性阵挛性发作。晚发性低血钙出现在生后第
l周末，见于足月儿，多因牛奶中钙磷比例或镁磷比例不合适而诱发低钙惊厥。高磷血症，高镁血症也常同时存在。临床表现兴奋不安、惊厥、深反射消失。
(三)低血镁
血清镁低于0.6mmol/L(1.5mg/d1)可引起惊厥，常伴有低血钙和甲状旁腺功能低下，见于低体重儿。母亲常有妊娠高血压及糖尿病历史。
(四)高血糖
当血糖大于14mmol/L(250mg/d1)时，并持续时间较长，可致组织高渗性脱水，甚至颅内出血，出现惊厥发作，多见于早产儿和极低体重儿伴有严重感染、窒息等。也见于医源性高血糖引起惊厥发作。
(五)低血钠和高血钠
当血钠低于120mmol/L时可出现呼吸暂停、嗜睡、惊厥及昏迷。当血钠大于150mmol/L时，临床出现肌张力增高、震颤和惊厥发作。低钠血症通常由于窒息、颅内出血或脑膜炎引起抗利尿激素分泌过多所致。高钠血症常因钠的输入过多或脱水引起。
(六)先天性代谢缺陷病
先天性代谢缺陷病为常染色体隐性遗传性疾病，是由于酶的缺陷造成代谢阻滞，使异常代谢产物在体内蓄积，对脑的发育和生理功能有直接的毒性作用，引起严重的神经系统损伤，临床出现智力低下和惊厥发作。在新生儿期主要表现对饮食不耐受，进食后反复呕吐、昏睡、肌张力改变、惊厥发作。遗传代谢性疾病包括氨基酸代谢异常性疾病(如苯丙酮尿症、枫糖尿症、尿素循环紊乱等)、糖代谢异常疾病(如半乳糖血症、糖原病)、脂类代谢缺陷病(家族性黑朦性痴呆)。维生素B6依赖症，此病是由于谷氨酸脱羧酶与维生素B6结合缺陷，临床出现难以控制的惊厥发作，当静脉注射大剂量维生素B6，惊厥可在10min之内停止，脑电图中所表现的弥漫性慢波和多灶性棘波也很快恢复。Gospe
SM.等(1998)复习了100例维生素B6依赖症，并详细报告2例头颅MRI检查发现，2例在新生儿期均有难以控制的惊厥，分别在生后3个半月和8个月作出诊断。l例随访到5岁，另l例随访到9岁，均发现脑室进行性扩大，皮质明显萎缩。
五、先天性畸形
中枢神经系统先天畸形占新生儿先天畸形的1/3，也是构成小儿脑瘫的主要原因。新生儿中枢神经系统畸形常伴有惊厥发作，在惊厥病因中所占比例低于10%。新生儿脑不断发育成熟，约在妊娠第7周开始，大脑神经元开始从脑室周围生发层向大脑表面移行，妊娠第24周大脑皮层形成4层结构，第26～28周，形成6层结构，在大脑皮层发育过程中，若受到任何致畸因子的影响，则发生皮质结构及脑回形成异常，致使神经细胞形成大小不等的异位灰质块或结节，如结节性硬化、神经纤维瘤，巨脑回、平脑回。此外尚可见多小脑回、胼胝体缺如或发育不全、透明隔缺如或发育不全，此常与其他畸形联合出现。孔洞脑可由血管病变造成或由于发育异常引起，脑组织呈现孔洞或囊腔。多数病人表现智力低下、四肢瘫痪、甚至去大脑强直、癫痫发作等。
六、胆红素脑病
在高胆红素血症时，游离胆红素通过血脑屏障，损害中枢神经系统的神经核团，病变主要在基底节、海马、视丘下核，神经元大量丢失，神经胶质细胞增生。在窒息、低体重儿及酸中毒情况下，血脑屏障功能降低，也可发生胆红素脑病及合并新生儿惊厥发作。在急性期可造成死亡，存活者可出现手足徐动症、智力低下等。所以胆红素胆病是脑瘫的主要危险因素。国内已有胆红素致新生兔脑瘫动物模型研究(孙叶强，1999)。
七、染色体病
染色体异常5%可合并惊厥发作，如21-三体综合征。近来国内也有学者发现染色体异常与脑瘫也有关系。尤其大Y染色体异常者伴有运动功能障碍。染色体异常惊厥发作较少见，与脑瘫的关系尚需更深入的研究。
八、脑血管疾病
由脑血管疾病引起的新生儿惊厥发作，过去比较少见。现在由于神经影像学技术的进展，使原来在新生儿期不易诊断的脑血管畸形、静脉或静脉窦闭塞、脑损伤等引起惊厥的病因能得以明确。脑静脉栓塞可并发脑实质或丘脑出血，左侧半球易受累。脑栓塞后出现脑水肿、脑梗塞、脑组织缺血缺氧性损害、神经元的脱失、变性、脑软化，甚至形成脑瘢痕。急性期出现惊厥发作，恢复期构成了脑瘫的病理基础。Vanhulle
Cetal(1998)报告了在5年间收集的8例足月新生儿惊厥病人，为半身限局性发作，生后惊厥很快出现，CT检查证实为脑梗塞.其中3例半身瘫痪，其余病人还伴有语言障碍和智力发育障碍等。近年来体外膜氧合作用(ECMO)已被应用到新生儿严重的心肺疾病中，约10%～46%的病例出现脑血管损伤，可见惊厥发作，64%的病人脑电图上出现反复周期性放电，多来自右半球。脑血管病引起的惊厥发作可发生在围产期的任何时期，惊厥常在生后lh至3周内出现，惊厥类型和脑电图表现无特异性。
九、药物依赖性惊厥
此类惊厥可继发于药物中毒或药物戒除。在新生儿期和母亲妊娠过程中，滥用安眠药或麻醉剂一类药物，如苯巴比妥类、安非他明、海洛因、阿片、可卡因、酒精等。不仅增加了分娩的并发症，而且可使新生儿出现广泛的神经系统症状和体征，如惊厥发作，并且影响神经系统发育。此类病例近几年在国内有增多的趋势。在美国(Saunder
Metal，1994)，母亲应用美沙酮，新生儿出生后因断药引起的新生儿惊厥发生率为7.8%～20%。接受海洛因药后新生儿惊厥发生率为2%～4%。
可卡因对胎儿的有害作用包括脑损伤和颅内出血，并对发育中的脑有致畸作用。临床以神经行为异常和脑病表现为特征，有兴奋、震颤、喂养困难、睡眠障碍、反射增强以及惊厥发作。部分新生儿表现肌张力低下，眼球分离和凝视。一般惊厥发作出现较早，多在生后36h之内，惊厥持续时间常小于60s，可见微小发作、强直性或阵挛性发作。脑电图研究证明43%的病例有异常，表现多灶性癫痫样放电，全部脑电图改善或恢复到正常需要3～12个月。可卡因对中枢神经系统的作用，主要是抑制突触前摄取神经末梢分泌的去甲肾上腺素、多巴胺和儿茶酚胺。可卡因在血浆和肝脏通过胆碱酯酶进行代谢，而新生儿的胆碱酯酶很不成熟。新生儿阿片制剂戒除综合征表现兴奋、肌张力增高、震颤和惊厥发作。这种惊厥发作可出现在生后1个月。阿片戒除反应足月儿比早产儿严重，可能与早产儿神经细胞树突的分支不完善及阿片受体和神经介质功能不成熟有关系。生后药物戒除引起的惊厥发作若未用药控制可持续2～3周。某些毒麻药物不仅影响脑的发育，而且对中枢神经系统有致畸作用，故与脑瘫的发生也有很大关系。
局麻药中毒也可引起新生儿惊厥发作，见于产妇分娩时阴部局部用麻药，不慎将局麻药注入胎儿头皮内，在用药后6h可发生惊厥，同时存在Apgar评分低、心率慢、肌张力低、甚至出现呼吸暂停和瞳孔对光反应消失。
十、少见的新生儿惊厥
此类惊厥在发病年龄、病因、发作类型、脑电图表现、促发因素、临床经过、治疗效果、预后和转归等多方面都有一定的特点，比较少见，在新生儿惊厥病因分析时应注意这些疾病。
(一)良性家族性新生儿惊厥
此病是一种少见的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，基因定位在第20号染色体(20q13.2)，它与两个DNA位点D20S20和D20S19紧密连锁，但有较高的遗传异质性。其发病率不清楚。惊厥发作多在生后第2～3天，发作频繁，每天约10次～20次，但持续时间短暂.不伴惊厥持续状态。发作形式为全身多灶性阵挛性发作或呼吸暂停发作。抗惊厥药物治疗效果不好，一般在几周之内惊厥自动停止，最长不超过6个月，故惊厥发作为自限性。发作间期一般情况好，神经系统发育正常，约15%的婴儿发展为癫痫，需要长时间的抗惊厥治疗。脑电图显示发作性广泛背景活动受抑制，其后出现同步性或非同步性低电压及多棘波放电活动。家庭成员中有新生儿惊厥历史，部分成员(16%)发展为癫痫。
(二)良性新生儿惊厥
惊厥发作高峰在第5天，故又称第5天发作的惊厥，其发病率为3～16/1000活产儿。惊厥在生后l周之内出现，大约90%的病例在生后第4～6天有过惊厥发作。惊厥为多灶性阵挛性发作，全部惊厥发作在15d之内停止，故惊厥发作为自限性。抗惊厥治疗效果不清楚，发作间期脑电图呈尖波和θ波节律。病因不清，未发现明显病因或代谢紊乱，有资料表明在脑脊液中锌水平低，可能有急性锌代谢紊乱的可能性。
（三)新生儿良性睡眠性肌阵挛
新生儿良性睡眠性肌阵挛是一种少见的仅出现在睡眠中的临床肌阵挛发作综合征。惊厥多在生后第l周安静睡眠期(NREM)出现，2个月内发作停止，预后较好。
(四)早期肌阵挛性脑病
本病少见，多在生后3个月内起病，部分患儿在生后l周内起病。临床表现最初为不连续的肌阵挛，而后为不规则的部分性发作，之后为全身性、强直性发作。脑电图表现爆发性抑制，在深睡时明显并可演变为高峰节律紊乱。病情严重，预后不好，伴有精神运动发育障碍，多在l岁内死亡。
(五)小婴儿癫痫性脑病伴爆发抑制
小婴儿癫痫性脑病伴爆发抑制又称大田原综合征，起病年龄在新生儿和3个月之内的小婴儿。临床特点为强直性发作或强直-阵挛性发作，或部分性发作，少见肌阵挛性发作。脑电图为特征性爆发性抑制波形，周期性出现，在患儿清醒和睡眠时脑电图特征一致。本病预后不好，有严重精神运动发育障碍。
上述少见的特殊癫痫综合征惊厥频繁发作，损伤发育中的脑，与脑瘫的关系尚需进一步研究。
十一、原因不明
少数新生儿惊厥虽然经过各种检查病因仍然不明，这种病例在病因中所占比例不同，一般为3%～25%，随着诊断技术水平的提高，不明原因的新生儿惊厥可能减少。 |
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