不同年龄小儿化脑的常见致病菌

年 龄　　　　　　　　　　　　　　　　致 病 菌
O～2个月 　B组链球菌，肠杆菌(包括大肠杆菌、克雷白杆菌等).李斯特菌
2～4个月 　B组链球茵，肺炎链球菌，B型噬血流感杆菌，奈瑟脑膜炎双球菌
4个月～5岁 噬血流感杆菌.肺炎链球菌.奈瑟脑膜炎双球菌
＞5岁　　　肺炎链球菌.奈瑟脑膜炎双球菌

　　近年来，随着B型噬血流感杆菌疫苗接种工作的开展，该菌引起的脑膜炎已明显减少；据美国国立细菌性脑膜炎报告系统统计，5岁以下小儿本病的年发生率由接种前的约20/10万下降至3.7/10万。1l岁小儿的年发病率也由0.6/10万下降至0.15/10万。我国目前也已经开始该疫苗的接种工作，相信B型噬血流感杆菌所致的脑膜炎也将明显减少。
　　肺炎链球菌感染是否表现为败血症或脑膜炎等严重情况，与致病菌的血清型密切相关。9，3，6，14，17，18，19，2l和23等血清型均可导致化脓性脑膜炎。其发病率在国外为1/10万～3/10万。大多为散发，与病人的日常接触一般不增加发病的危险性。
　　萘瑟脑膜炎双球菌感染好发于冬春季节。已知所有血清型均可致病，散发病例多由 B、C、Y型引起，而A、C组则常造成流行。B和2b型感染更易引起败血症，死亡率也较高。流行季节人群带菌率为l%～15%。家庭密切接触者同时发病的可能性约为l%，较一般人群明显增高。日托儿童接触者，发病的危险性约为1‰。补体功能异常病人，如C5～C8缺乏症、C9缺乏症等，更易罹患该病。
　　各种原因所致的解剖缺陷和机体免疫功能异常均可能增加化脑的发病率。常见原因包括颅底骨折、颅脑手术、脑室引流、皮肤窦道、脑脊膜膨出，以及各类免疫缺陷等。这些患儿除易于发生上述各种常见致病菌感染外，还容易出现一些少见致病菌或机会性致病菌如表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿脓杆菌等的感染。
　　【病理】脑组织表面特别是脑沟部位的蛛网膜下腔可见炎性渗出物。脊髓表面也经常受累。脚间池、交叉池、血管间隙及颅神经鞘周围等均可见炎性渗出物。其主要成分是多形核白细胞，可见少量淋巴细胞和巨噬细胞。在渗出物或其细胞成分中可发现致病菌。在病程的第2～3周，单核细胞及巨噬细胞逐渐增多，可见软脑膜纤维化。在病变极期伴有浅表皮层肿胀，脑实质出现不同程度的受累。细菌侵及脉络丛或室管膜可见脑室炎性改变。血管受累十分常见，炎性细胞浸润、内皮细胞增生及广泛的血管痉挛可引起血管管腔狭窄甚至闭塞，继发脑缺血或梗塞，病理表现为细胞固缩性病变，局部皮层和白质可见苍白区，或可伴有出血梗塞。脑膜炎症的刺激和血管炎均可引起脑实质的水肿、坏死，促使细胞因子释放和毛细血管通透性增加，加上广泛炎症性病变使脑脊液循环发生障碍，这些因素均可引起脑水肿和颅压高，重者甚至发生脑疝。
　　【发病机制】多数化脑是由体内感染灶(如上呼吸道、皮肤、脐带残端等)经菌血症或败血症过程侵犯至脑膜。
　　脑膜炎的产生一般需经过以下四个过程：
　　①上呼吸道或皮肤等处的化脓菌感染；
　　②致病菌由局部感染灶入血(即菌血症或败血症)；
　　③致病菌经血循环波及脑膜；
　　④致病菌的繁殖引起脑膜和脑组织的炎症性病变。
　　上呼吸道感染是小儿发生化脑时最常见的前驱感染，多数病例局灶感染的症候轻微甚至缺如。
　　致病菌的某些特殊因子是其在机体局部定植的基础。纤毛是细菌表面的毛状突起，可增加细菌选择性附着于人体细胞的能力，是使致病菌粘附于局部组织上皮细胞的主要因子之一。例如奈瑟脑膜炎双球菌常附着于鼻咽部非纤毛柱状上皮细胞，而不会附着于该部位的纤毛细胞，也不会附着于口咽部的非纤毛细胞。这种选择性的粘附能力可能是因为鼻咽部上皮细胞存在有较高密度的奈瑟脑膜炎双球菌纤毛的特异性受体。B型噬血流感杆菌和某些类型的大肠杆菌也通过类似机制定植于机体的某一局部(鼻咽部、口咽部或肠细胞等)。细菌荚膜可能是B组溶血性链球菌和肺炎链球菌等革兰氏阳性菌重要的粘附因子。此外，局部病毒感染可以损伤上皮细胞，并可能破坏机体的其他保护机制，如引起巨噬细胞功能和中性粒细胞趋化作用的减退等，从而有助于致病菌的定植和局部侵入。
　　致病菌从上皮细胞表面侵入血液的确切机制尚未明确。某些细菌(如B型噬血流感杆菌、奈瑟脑膜炎双球菌和肺炎链球菌)可产生IgA1，蛋白酶。该酶分解粘膜表面最主要的免疫球蛋白IgA，有利于细菌粘附于粘膜和侵入粘膜深部。细菌荚膜也是致病菌侵入的重要因子。动物实验发现，接种6种类型(a--f)的噬血流感杆菌后只有B型能肯定侵入鼻粘膜并引起全身性感染。在肺炎链球菌的84个血清型中，引起菌血症和脑膜炎的不足20型。细菌表面其他成分，如外膜蛋白(OMP)和脂多糖(LPS)，在细菌致病力和侵犯粘膜能力方面也具有一定作用。不同细菌跨粘膜转运过程的机制也各不相同。噬血流感杆菌通过累及微丝和微管而侵及粘膜细胞，然后借助于鼻咽部炎症反应后的淋巴系统进入血液。奈瑟脑膜炎双球菌则通过吞噬细胞的囊泡转运。
　　细菌进入血流后能否引起持续性菌血症取决于机体抵抗力和细菌防御能力的相对强弱。机体对致病菌的抵抗能力包括特异性抗体的产生、脾脏功能和补体系统功能的完整。特异性免疫力的产生与年龄有关。例如，随年龄增长，机体抗B型噬血流感杆菌荚膜多核糖磷酸盐(PRP)抗体水平增加，因而脑膜炎的发生随着减少。对细菌其他成分(如OMP，LPS)的抗体也具有一定程度的保护作用。细菌进入血流后得以生存并形成持续性菌血症，主要取决于两个条件，即细菌数量及是否具有荚膜。动物实验表明，血流细菌量＞104/ml时，幼鼠无一例外地罹患脑膜炎，反之则仅有25%的幼鼠发病。临床观察也发现，会厌炎患儿虽常伴发菌血症，但由于血流中细菌数量一般较低，而极少发生脑膜炎。荚膜是细菌对抗机体免疫反应的主要因子，对于巨噬细胞的吞噬作用和补体活性等可发挥有效的抑制作用，从而有利于细菌的生存和繁殖。
　　血流中的致病菌主要通过脉络丛侵及脑膜。由于正常小儿脑脊液中补体成分和免疫球蛋白相对低于血清水平，细菌能够迅速地进入脑膜并进行繁殖，引起脑膜炎。
　　细菌产物和宿主的炎性反应是引起脑实质损伤的主要原因。革兰氏阴性菌细胞壁的 LPS分子和内毒素，革兰氏阳性菌的肽聚糖(peptidoglycans)等是诱发脑部炎症反应的始动因子。随着炎症过程的进展，炎症细胞(如巨噬细胞、单核细胞、血管内皮细胞、星形细胞和小胶质细胞等)释放出多种细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL-1)、血小板活化因子(PAF)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)以及前列腺素，炎症反应进一步加剧。TNF在革兰氏阴性菌所致的宿主炎症反应中起重要作用。其主要作用机制包括：
　　①诱导其他炎症介质如IL-I和PAF等的释放；
　　②通过对内皮细胞的形态学改变增加血管通透性；
　　③通过对少突胶质细胞的直接毒性作用产生神经损伤；
　　④与IL-l协同诱发中性粒细胞和小分子血清蛋白质进入脑脊液。
　　IL-I则可能是革兰氏阳性菌感染时炎症反应的主要介质。PAF可以激活中性粒细胞和单核细胞，并直接作用于平滑肌，引起血管收缩和舒张，还可通过对血管内皮细胞的作用增加血管通透性，促进水肿形成。MIP可诱发中性粒细胞的趋化作用，并通过增加血脑屏障的通透性而促进脑水肿。前列腺素E2(PGE2)在脑灰质细胞的细胞毒性水肿和白质的血管源性水肿的发展过程中起一定作用。由细胞因子介导的炎症反应在脑脊液细菌已清除后仍可继续存在，这可能是化脑发生慢性炎症性后遗症的原因之一。
　　少数化脑可由于邻近组织感染扩散所致，较常见者有头面部软组织感染、鼻窦炎、中耳炎、皮毛窦感染、颅底骨折或颅骨骨髓炎和胞脊膜膨出继发感染等。
　　【临床表现】
　　1． 起病 化脑的起病方式主要有两种：
　　①急骤起病，常见于奈瑟脑膜炎双球菌脑膜炎的暴发型，发病突然，迅速出现进行性休克、皮肤紫癜或淤斑、弥漫性血管内凝血及中枢神经系统症状，可在24小时内导致死亡。
　　②急性起病，是多数患儿的起病方式，常见于流感杆菌及肺炎链球菌脑膜炎，也见于奈瑟脑膜炎双球菌脑膜炎的普通型及其他多数化脓性脑膜炎，发病前常有数日的前驱感染，多表现为上呼吸道感染或胃肠道症状。
　　2.非特异性表现 系全身感染或菌血症期所出现的非神经系统症状。常见有发热、食欲下降和喂养困难，上呼吸道感染症状，疲倦，关节痛，心动过速，皮肤体征如淤斑、紫癜或充血性皮疹等。小婴儿在化脑早期可表现为易激惹、烦躁哭闹、眼神呆滞等。
　　3.中枢神经系统表现
　　(1)脑膜刺激征为脑膜炎之特征性表现，包括背痛、颈项强直、Kernig征和Brudzinski征等。但在某些患儿，特别是l岁或l岁半以下小儿，这些表现可不甚明显。
　　(2)颅内压增高 典型表现为剧烈头痛和喷射性呕吐。可伴有血压增高、心动过缓、呼吸暂停或过度通气。婴幼儿可出现前囟膨隆、紧张或骨缝增宽。如病程较长可见外展神经麻痹。重症患儿可出现去皮层和去大脑强直、谵妄、昏迷或脑疝。眼底检查一般无特殊发现，如出现视乳头水肿，则提示颅压高时间较长，应考虑慢性病变过程如脑脓肿、硬膜下积液或静脉窦梗阻等。
　　(3)局灶体征 一般由于血管闭塞引起，常见者有偏瘫、感觉异常等。局灶性炎症可引起颅神经(Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ等)受累。化脑患儿出现这些局灶体征者约占10%～20%，肺炎链球菌脑膜炎出现局灶性体征者较多，可达30%以上。
　　(4)惊厥 发生率为20%～30%，以B型噬血流感杆菌和肺炎链球菌脑膜炎多见。发生惊厥的原因有脑实质炎症、梗塞或电解质紊乱。病程早期的惊厥发作与预后无关，如在发病3～4天以后仍有惊厥发作，或发作难以控制，可能提示预后不良。
　　(5)意识障碍 是化脑的常见症状，颅内压增高、脑实质病变或低血压均可引起。表现为嗜睡、迟钝、谵妄和昏迷。昏迷常发生于肺炎链球菌或脑膜炎双球菌脑膜炎，流感杆菌所致者发生率较低。一旦发生昏迷，常提示预后不良。
　　(6)其他 个别病例可出现小脑性共济失调或横贯性脊髓炎而表现为截瘫、感觉异常或尿潴留等。
　　4.新生儿化脑的临床特点 新生儿化脑多起病隐匿，缺乏典型的症状和体征。可有发热或体温不升、呼吸节律不整、心率减慢、拒乳呕吐、紫绀、黄疸加重等非特异性症状。查体常仅见前囟紧张，很少出现典型的脑膜刺激征，极易误诊。
　　5.并发症
　　(1)硬脑膜下积液 约30%～60%的化脑并发硬膜下积液，若常规行硬膜下穿刺，发生率高达80%，但其中85%～90%无相应的临床症状。常见于l岁以内的噬血流感杆菌或肺炎链球菌脑膜炎患儿。l岁半以上小儿少见。硬膜下积液的发生机制尚未完全明确，可能与以下2个因素有关：
　　①化脑时脑血管壁通透性增加，血浆成分易于进入硬膜下腔；
　　②硬脑膜及脑血管表层静脉发生炎性血栓，其中穿过硬膜下腔的桥静脉炎性栓塞的影响更大，可引起渗出或出血，局部渗透压增高，因此水分进入硬膜下腔，形成硬膜下积液。硬脑膜下积液多发生于起病7～10天之后。
临床特点：
　　①化脑经有效治疗3天左右体温仍不降，或退而复升;
　　②病程中出现进行性前囟饱满、颅缝分离、头围增大及呕吐等颅内压增高征象，或出现意识障碍、局灶性或持续性惊厥发作或其他局灶性体征。
颅透照或CT扫描有助于确诊。对于临床高度怀疑而无条件作影像学检查者，可进行试验性硬膜下穿刺，取积液行常规和细菌学检查。如积液量多于2ml，蛋白质大于0.4g/L，即可确诊。
　　(2)脑室管膜炎(脑室炎) 多见于小婴儿革兰氏阴性杆菌脑膜炎，诊断治疗不及时者发生率更高。致病菌经血行播散，脉络膜裂隙直接蔓延，或经脑脊液逆行累及脑室管膜，均可引致发病。一旦发生则症状凶险，病死率或严重后遗症发生率较高。对于可疑病例应及时行侧脑室穿刺确诊。脑室穿刺的适应证包括：
　　① 病情危重，伴频繁惊厥或持续状态，持续高热，出现呼吸衰竭；
　　② 治疗效果不满意；
　　③ 复发性化脑或伴发中枢神经系统畸形；
　　④ 化脑的致病菌为革兰氏阴性杆菌或治疗不及时；
　　⑤ 前囟饱满，CT示脑室扩大。
　　如脑室液呈炎性改变(糖＜0.3g/L，蛋白质＞0.4g/L，白细胞＞50×106/L且以多形核细胞为主＝或细菌学检查阳性，即可明确诊断。
　　(3)脑积水 常见于治疗延误或不恰当的患儿，新生儿和小婴儿多见。一般由于炎症渗出物粘连堵塞脑室液循环之狭小通道引起脑室液循环障碍所致，即梗阻性脑积水。颅底及脑表面蛛网膜炎或静脉窦血栓可导致脑脊液吸收障碍，引起交通性脑积水。
　　(4)抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH) 多数化脑患儿伴有SIADH，约30%～50%的患儿引起血钠减低和血浆渗透压下降(脑性低钠血症)，进一步加重脑水肿，可促发惊厥发作，意识障碍加重甚至昏迷，严重低钠血症本身也可诱发低钠性惊厥。
　　(5)其他 炎症波及视神经和位听神经可出现失明和耳聋。脑实质病变可产生继发性癫痫、瘫痪及智力低下。下丘脑和垂体病变可继发中枢性尿崩症。
　　【实验室检查】
　　1.外周血象 白细胞总数多明显增高，可达(20～40)×109/L，分类以中性粒细胞为主，占80%～90%以上，伴明显核左移。部分病例，特别是重症患儿或新生儿化脑，可见白细胞总数减少。
　　2.脑脊液检查 典型化脑的脑脊液特点是：外观混浊，压力增高；白细胞总数明显增多，达(500～1000)×106/L以上，分类以中性粒细胞为主；糖含量显著降低，定量常在 lmmol/L以下；蛋白质常明显增高，多＞lg/L。
　　脑脊液沉渣涂片找菌是早期明确致病菌的重要方法。将脑脊液离心沉淀后涂片，待自然干燥后行革兰氏染色，必要时加用美蓝染色观察细菌形态。涂片找菌的阳性率取决于脑脊液细菌含量。细菌数＜103CFU/ml时，阳性率仅25%；若＞105CFU/ml，阳性率可达95%。文献报道的阳性率可达70%～90%。
　　脑脊液细菌培养是确定致病菌的最可靠方法。近年来培养的阳性率不高可能与抗生素的早期应用有一定关系。为提高阳性率应注意以下细节问题：①尽可能于抗生素使用前采集脑脊液；②标本取出后应在保温条件下尽早送捡，或在床边培养；③最好同时接种于几个培养基上，并分别进行有氧和无氧培养。
　　3.特异性细菌抗原测定 利用免疫学方法检查患儿脑脊液、血、尿等标本中的细菌抗原，是快速确定致病菌的特异性方法，受抗生素治疗的影响也较小。常用的方法有：①对流免疫电泳，常用作流行性脑膜炎的快速诊断，也可以检测流感杆菌、肺炎链球菌等，阳性率可达80%以上，特异性高；②乳胶凝集试验，可用于流感杆菌和奈瑟脑膜炎双球菌的检测，对肺炎链球菌敏感性较差，也可用于B组溶血性链球菌的检测；③免疫荧光试验，可用于多种致病菌抗原检测，特异性和敏感性均很高。
　　4.其他
　　(1)血培养：血培养发现致病菌间接代表脑脊液的结果，如获阳性一般可明确致病菌。早期未用抗生素者有可能获得阳性结果，新生儿化脑时阳性率很高。
　　(2)局部病灶分泌物培养：如咽培养、皮肤脓疱液或新生儿脐炎分泌物培养等，分离出致病菌对化脑的病原诊断有重要参考价值。
　　(3)皮肤淤点涂片：是奈瑟脑膜炎双球菌脑膜炎病因诊断的重要方法，阳性率可达50%以上。
　　(4)脑脊液乳酸脱氢酶、乳酸、C反应蛋白及TNF测定：化脑时多明显增高，虽缺乏特异性，但对诊断有参考价值。
　　【诊断与鉴别诊断】
　　1.诊断　及时确诊和恰当治疗是决定化脑预后的关键环节。早期诊断首先有赖于对化脑早期非特异性症状的警觉。对于发热的患儿，必须重视观察患儿的精神状况、有无呕吐及眼神是否呆滞等，如出现惊厥或其他神经系统症状则更应想到本病的可能，应及时进行脑脊液检查。早期病例或经过不规则治疗者，脑脊液常规检查可能无明显异常，此时应结合病史、症状体征及治疗过程综合分析，或于24小时后复查脑脊液，以免延误诊断。
　　对于大部分化脑患儿，腰穿是安全的。但应注意如有以下情况应禁忌或暂缓作腰穿检查：
　　① 颅内压明显增高，特别是有早期脑疝的可能性者，例如出现第Ⅲ或Ⅵ颅神经麻痹，伴意识障碍，或血压升高、心动过缓伴呼吸异常等；
　　② 严重心肺功能不全及休克需紧急抢救者；
　　③ 腰骶部皮肤软组织感染。
　　对明显颅内压增高者，若必须进行腰穿可先静脉推注甘露醇，待颅内压有所降低后再行腰穿。以防发生脑疝。或可选择作小脑延髓池或脑室穿刺液检查。对于有明显出血倾向的患儿，腰穿前可先静脉输注血小板或凝血因子，待出血倾向改善后再行腰穿。
　　2.鉴别诊断　引起脑膜炎的病因很多，除化脓菌外，还包括结核杆菌、病毒、真菌等多种致病微生物，一些非生物因素，如药物等也可引起脑膜炎。它们所引起的脑膜炎与化脑的临床表现有许多相似之处，脑脊液检查特别是病原学检查结果是鉴别诊断的关键。
　　(1)病毒性脑膜炎　起病稍缓于化脑，全身感染中毒症状较轻。脑脊液外观多属清亮，白细胞轻中度升高，以淋巴细胞为主，糖含量正常，蛋白质轻度升高或正常。
　　(2)结核性脑膜炎　易与经过不规则治疗的化脑混淆。多数呈亚急性起病，经2周左右始出现脑膜刺激征，部分有结核接触史和其他部位结核病灶。脑脊液外观呈毛玻璃样，细胞数多＜500×106/L，以淋巴细胞为主，糖含量减低，蛋白质增高，伴氯化物下降，涂片或留膜抗酸染色找到分支杆菌可以确诊。
　　(3)新型隐球菌性脑膜炎 常呈亚急性或慢性起病，以进行性颅内压增高为主要表现，眼底常见视乳头水肿。脑脊液改变与结核性脑膜炎相似，墨汁染色可找见新型隐球菌，培养及乳胶凝集试验可呈阳性。