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| 第三节
结核性脑膜炎 |
结核性脑膜炎(简称结脑)是由结核杆菌所引起的中枢神经系统感染，是小儿结核病中最严重的病型，多发生于初染结核后1年以内，尤其是初染结核后3～6个月。结脑曾经是小儿时期较为常见的中枢神经系统感染性疾患，严重危害小儿的健康和生命，并发症和神经系统后遗症也较为多见。随着人民生活水平和卫生状况的不断改善，以及卡介苗的普遍接种，近年来该病的发病率已大为降低。诊断治疗措施的不断进步，也大大改善了结脑的预后。但如果诊断或治疗不够及时恰当，预后仍不容乐观。早期诊断和合理治疗是改善该病预后的关键。结脑主要见于l～5岁小儿，以3岁以内婴幼儿最多见，约占60%，但近年来学龄或学龄前儿童患者也不少见。
【病因与发病机制】结脑是由结核杆菌所引起的中枢神经系统感染。结核菌属于分枝杆菌属。对人类致病的主要为人型和牛型两种，以人型结核菌最为常见。结核菌可经呼吸道或消化道侵入体内产生肺部或肠道原发病灶。少数经皮肤感染发生皮肤结核，个别可经胎盘侵入而发生先天性结核。
结脑大多通过血行播散发生，为全身性粟粒结核病的一部分，约40%发生于粟粒型肺结核患儿。死亡病例的病理解剖发现，90%以上合并全身其他脏器结核病，尤以合并肺结核者多见，可合并肝、脾、肾的粟粒结核，以及肠或肠系膜淋巴结核。结核性脑膜炎主要通过血行一脑脊液途径而发生。此外也可因脑实质或脑膜干酪灶破溃而引起。个别可因邻近组织，如脊柱、颅骨或中耳与乳突等的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。
【病理】软脑膜弥漫充血、水肿、炎性渗出，并形成许多结核结节，脑回普遍变平，蛛网膜下腔可见大量炎性渗出物积聚。因重力作用及脑底血管、神经周围的毛细血管吸附作用等，炎性渗出物易在脑底诸池聚集。故结脑以脑底脑膜炎最为常见。延髓、桥脑、脚间池、视神经交叉及大脑外侧裂等处的蛛网膜下腔内常积存较多灰白色乃至灰绿色混浊渗出物。炎症可波及脑干、脊髓及神经根。渗出物中可见上皮样细胞、郎罕细胞及干酪坏死。浆液纤维蛋白渗出物波及颅神经鞘，包围挤压颅神经，引起颅神经损害，临床常见面神经、视神经及眼球运动(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)神经等颅神经麻痹。脑膜炎症可累及脑皮质而形成结核性脑膜脑炎。少数病例在脑实质内有结核瘤。有时炎症蔓延至脊髓膜、脊髓及脊神经根，出现截瘫等脊髓功能障碍。脑血管炎症十分常见，血管周围有炎症细胞(浆细胞及淋巴细胞)浸润。早期主要为急性动脉炎，病程较长者血管增殖性病变逐渐明显。可见栓塞性动脉内膜炎，严重者可引起脑梗塞或出血。室管膜及脉络丛亦有炎症性渗出物，出现脑室管膜炎。由于脉络膜充血及室管膜炎致脑脊液生成增加或脑室梗阻，以及病程后期脑膜炎症粘连使脑蛛网膜粒及其他表浅部的血管间隙、神经根周围间隙脑脊液回吸收功能障碍，半数以上的结脑患儿发生交通性或梗阻性脑积水。
【临床表现】
1.结核性脑膜炎的常见表现
(1)起病小儿结脑发病多较为缓慢。部分可起病较急，特别在婴儿可见起病急骤者。甚至以惊厥为首发表现。
(2)一般症候主要为结核中毒症状，包括发热、盗汗、食欲减退、便秘或腹泻、消瘦、睡眠不宁、性情行为及精神状态改变等功能障碍症状。
(3)神经系统症候包括脑膜刺激征，颅神经(Ⅶ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅱ等)麻痹，惊厥或瘫痪等脑实质受累症状，颅内压增高征(剧烈头痛、喷射性呕吐、外展神经麻痹、前囟膨隆或颅缝裂开、视乳头水肿等)，以及脊髓症候等。
2.病程分期
根据临床表现，结脑的病程可分3期。一般病程3～4周，无特效治疗以前死亡率为100%。但随着抗痨药物的出现和治疗方法的不断改进，目前如能早期诊断，正确治疗，结脑完全可以治愈。
(1)前驱期(早期) 约1～2周。主要表现为精神状态的改变，如烦躁易激惹、疲倦怠动、精神不振或眼神呆滞等。此外可有低热、食欲减退、睡眠不安、消瘦、便秘或呕吐。年长儿可自诉非持续性头痛，多较轻微。
(2)脑膜刺激期(中期) 约1～2周。多在发病1～2周后进入本期，婴幼儿可起病急骤，前驱期很短或无，甚至一发病即出现脑膜刺激症状。头痛加重或持续，呕吐加重并可变为喷射状。逐渐出现嗜睡，或嗜睡与烦躁不安交替。常见痛觉过敏。可有惊厥发作，但一般尚未出现惊厥持续状态，发作后神志清醒。常见体征有颈抵抗、克氏征、布氏征、前囟饱满或膨隆、巴氏征、浅反射减弱或消失、深反射亢进等。常见颅神经麻痹症候，如复视、眼外肌瘫痪、瞳孔散大或不等大、周围性面瘫等。部分患儿可有脑积水及严重颅压高的症候，如高热，呼吸节律不整，头颅叩诊呈破壶音，头皮静脉怒张，头面部浮肿，视乳头水肿等。
(3)昏迷期(晚期) 约l～3周，早中期症状逐渐加重，意识障碍逐渐加重，终致进入完全昏迷，多于严重惊厥发作后发生。惊厥发作频繁或呈持续状态。脑积水及颅压增高更为明显，甚至发生脑疝。四肢肌肉逐渐松弛、瘫痪或呈去大脑强直，出现尿潴留，一切反射消失。最终多死于呼吸及心血管运动中枢麻痹。
3.病变类型
根据病理变化和临床特征，小儿结脑可分为以下4型。
(1) 浆液型
脑膜刺激症状及颅神经障碍不明显，脑脊液改变轻微，生化检查无异常。浆液性渗出物局限于颅底。经抗痨治疗后症状及脑脊液变化很快消失。本型病例临床所见不多，大多属早期病例，常在粟粒性结核病患儿常规腰穿时发现。早期结脑病例的半数为浆液型。
(2)脑底脑膜炎型
为最常见的一型。炎性病变主要位于脑底。临床常有明显的脑膜刺激症状及颅神经障碍，可有程度不等的颅压高及脑积水症状，但大多无局灶性脑症状。脑脊液改变典型。本型可见于各年龄组，占全部结脑患儿的半数以上。其中大多数属中期，也可为晚期病例。本型较浆液型预后差，特别是原发耐药结核菌感染者。但如及时诊断，正确治疗，多数病例预后仍相对较好。
(3)脑膜脑炎型
脑膜和脑实质均受累，占结脑总数的44%。可见脑实质炎症充血或出血，多数为点状出血，少数呈弥漫性甚至大片出血。脑血管变化明显，可见到脑梗塞和软化，出现肢体瘫痪或卒中、偏瘫、失语。基底神经节受累可致手足徐动或震颤。结核病累及脉络丛或脑室管膜可引起脑室管膜炎，颅内压增高和脑积水症状显著。当炎症波及间脑时可出现植物神经功能紊乱，炎症蔓延到延髓或因严重颅压高或脑疝压迫延髓时可导致死亡。本型病情明显重于前两型，病程常迁延不愈，或伴有恶化及复发，预后差。脑实质损害及脑积水严重者，即使临床恢复，亦常留有严重后遗症。但脑脊液变化常较脑底脑膜炎型轻，且可较快恢复。
(4)脊髓型
结核性病变蔓延到脊髓膜及脊髓，占结脑总数的1.5%。除脑和脑膜症状明显外，伴有明显的脊髓及脊神经根的功能障碍，出现截瘫、感觉障碍、括约肌功能障碍、神经性营养障碍等。常有脑脊液循环梗阻现象，脑脊液可呈黄色，蛋白明显增高，我科一例脑脊液蛋白达18g/L。本型一般病程长，易复发，预后不良，死亡率虽不高，但常遗留截瘫等后遗症。
【诊断】早期诊断对于结脑的预后极为重要。主要依靠对本病的高度警觉，需要详细询问病史，对患儿进行周密的临床观察，及时进行脑脊液化验及其他辅助检查。凡有结核病接触史，PPD试验阳性或已有活动结核病的小儿，一旦出现不明原因的性情改变、发热、头痛、呕吐、顽固性便秘时，应考虑到本病的可能性。在诊断明确以前不可随便用退热、镇静以及肾上腺皮质激素等药物，以免掩盖症状，延误诊断。
1.病史 约63%的结脑病儿有结核接触史。绝大多数未曾接种卡介苗。开放性肺结核的密切接触史对小婴儿结脑的诊断具有重要意义。既往结核病史，尤其是1年内新诊断或未经治疗者，对诊断颇有帮助。麻疹、百日咳等传染病常为结核病恶化的诱因。
2.临床表现 凡遇有原发性或粟粒性结核病的患儿发现上述临床表现，即应考虑本病的可能性。皮肤粟粒疹的发现对诊断有重要意义。眼底检查对诊断亦有帮助，14%的结脑患儿眼底检查发现脉络膜粟粒结节，与胸片见到粟粒性肺结核具有同样重要的诊断价值。
3.脑脊液检查 对怀疑本病的患儿应尽早行腰穿检查脑脊液，对粟粒性肺结核患儿要常规查脑脊液，以早期诊断。对于一次检查阴性者，必要时应及时复查，以免误诊。
(1)常规检查 典型结脑脑脊液压力增高，外观无色透明或呈毛玻璃样，若蛛网膜下腔阻塞时，脑脊液呈黄色。脑脊液白细胞多在(50～500)×l06/L，分类以淋巴细胞为主。急性进展期、脑膜病灶或结核瘤破溃时，白细胞可＞l
000×l06 /L，可以中性粒细胞为主，与化脓性脑膜炎相似。糖含量常明显减少，氯化物含量降低。蛋白含量增高，一般多在
l～3g/L，椎管阻塞时可高达10～50g/L。脑脊液静置12～24小时后，可见网状薄膜形成，取之涂片行抗酸染色检查，结核菌检出率较高。结核菌培养或豚鼠接种阳性具有确诊意义，但因需时较长，不适于早期诊断。
(2)其他检查
①结核特异性DNA片段检测：采用聚合酶链反应(PCR)技术，能使结脑患儿脑脊液中极微量的结核菌体DNA被准确地检测，具有很高的灵敏度和特异性。需特别注意避免污染，否则容易出现假阳性。
②结核抗体测定：用ELISA法检测结脑患者脑脊液PPD抗体，阳性具有重要诊断价值。PPD-IgM抗体阳性为结脑早期诊断依据之一，其开始出现于病后2～4天。2周达高峰，以后逐渐下降，至8周时基本降至正常；而PPD-IgG抗体于病后2周起逐渐上升，至6周达高峰，约在12周降至正常。
③结核菌抗原检测：以ELISA双夹心法检测脑脊液结核菌抗原，是早期诊断结脑敏感、快速的辅助方法。
④腺苷脱氨酶(ADA)活性测定：为一简单可靠的早期诊断方法。约63%～100%结脑患者脑脊液ADA增高，在发病1个月内明显增高，治疗3个月后明显降低。
⑤免疫球蛋白测定：结脑患儿脑脊液IgG、1gA、IgM均增高，尤以IgG为著。而化脓性脑膜炎脑脊液lgM明显增高，IgA基本正常，病毒性脑膜炎IgMg变化不大。故免疫球蛋白测定对三者的鉴别有一定价值。
⑥脑脊液淋巴细胞亚群分析：用混合花环法检测结脑外周血及脑脊液中T淋巴细胞比率，明显高于化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎和正常人；且结脑患儿脑脊液的T淋巴细胞明显高于自身外周血。结脑患者脑脊液淋巴细胞经PPD刺激后的转化率高于自身外周血T淋巴细胞。提示结脑患者中枢神经系统内有局限性细胞介导的免疫反应，有一定早期诊断意义。
4.胸部X线检查胸片检查：对诊断有一定帮助。约85%的结核性脑膜炎患儿胸片有阳性发现，其中90%为活动性病变，呈粟粒型肺结核者占48%。但需注意亦有近10%患儿胸片正常，特别是年长儿。
5.神经影像学检查
(1)脑CT 可见脑池密度增高、模糊、钙化，脑室扩大或脑室管膜炎症、脑实质改变等，为结核性脑膜炎的诊断和指导治疗提供了一种重要的影像学方法。
(2)脑MRI 可发现蛛网膜下腔及脑池内渗出物，半数以上病例见脑室扩大。可见弥散分布的脑内粟粒状结节，但常以灰、白质交界处以及脑干、丘脑、基底神经节等处常见，表现为TlW低或等信号，T2W高信号。脑梗塞常见于丘脑和底节区，TIW为低信号，
T2W为高信号。进展期病灶增强扫描常见明显强化。
6.结核菌素试验 对可疑为本病的小儿应早做结素试验，阳性反应对诊断有帮助。但结脑患儿对结素反应有时较弱，因此OT
O.1mg或PPD5 IU阴性时，应增大剂量复试。少数患儿，尤其是结脑晚期或重症患儿OT或PPD试验可呈假阴性，不能因结素试验阴性而轻易否定结脑的诊断。
7.其他 从痰、胃液、浆膜腔液中找到结核菌是病因诊断的常用确诊方法，采用厚涂片法或荧光染色法可提高阳性率。对脑室引流者应留取脑室液进行检验，尤其是病原学检查。血沉增快是活动结核的表现之一。急性期绝大多数脑电图异常，表现为弥漫性慢活动，不对称。可见不对称偶发尖波或棘波。脑电图改变无特异性，对病因诊断意义不大，但对随访和判断预后及后遗症有一定帮助。
【鉴别诊断】在神经系统症候出现以前应与上呼吸道感染、肺炎、消化不良、肠蛔虫病、伤寒等其他系统疾病鉴别，脑脊液检查即可明确诊断。在出现脑膜刺激征后，或在脑脊液检查结果不典型时，需与中枢神经系统其他疾病鉴别，特别是病毒性脑炎、化脓性脑膜炎和新型隐球菌脑膜炎等。
1.化脓性脑膜炎 婴幼儿结脑起病急者，在急性进展期特别是干酪病灶或结核瘤破溃时，白细胞可＞l000×106/L，分类以中性粒细胞为主，易误诊为化脓性脑膜炎。另一方面，由于目前临床抗生素的普遍应用，某些化脓性脑膜炎在脑脊液检查前常经过不规则抗生素治疗，使脑脊液化验结果不典型，易误诊为结脑。鉴别除结核接触史、结素反应及胸部x线检查可助诊断外，脑脊液检查至关重要。在细胞数高于1000×106/L且分类中以中性多形核粒细胞占多数时，虽应考虑化脓性脑膜炎的可能性，但如未获得细菌学检查的阳性结果，即不能排除结脑的可能。应在积极治疗的同时，根据治疗反应，必要时复查脑脊液，特别是病原学检查。
2.中枢神经系统病毒感染 包括病毒性脑炎，脑膜炎或脑膜脑炎等。发病大多较急，早期脑膜刺激征可较明显，脑脊液无色透明，白细胞计数及分类和结脑相似，蛋白质仅轻度升高(一般不超过lg/L)，氯化物及糖含量正常。脑脊液糖含量正常是大多数中枢神经系统病毒感染与结脑鉴别的有力证据。病原学检查是最终确诊的特异性方法。对于早期鉴别比较困难的病例，可先按结脑治疗，同时进行各项检查，如结素试验、胸部x线片、脑脊液病毒抗体测定或抗酸染色等以协助诊断。应短期内复查脑脊液，在不用激素治疗的情况下，如短期内脑脊液恢复正常则多为病毒感染而非结脑。
3.新型隐球菌脑膜脑炎 临床表现、慢性病程及脑脊液特点可酷似结脑，易误诊。但起病更慢，病程更长。慢性进行性颅压高症状比较突出，与脑膜炎其他表现不平行。本病确诊靠脑脊液涂片，用墨汁染色见隐球菌孢子，脑脊液培养可见新型隐球菌生长。乳胶凝集试验检测血和脑脊液中隐球菌多糖抗原也是辅助诊断的特异性方法。 |
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