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第三节
有机酸代谢障碍
第1小节 支链有机酸尿症 |
亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸为人体必需的支链氨基酸，通过转氨作用转变成为α-酮基支链有机酸，并经氧化脱羧形成支链酰基辅酶A产物。由支链酮酸脱氢酶缺乏引起的支链氨基酸和有机酸代谢障碍即枫糖尿症，已在上节描述。分别来源于亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的中间产物异戊酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A和异丁酰辅酶A经不同途径进行降解代谢，这些代谢通路的缺陷导致10种代谢性疾病统称为支链有机酸尿症。丙酸血症和甲基丙二酸血症是由于丙酸代谢障碍，部分源于异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢，但将另外描述。
源于亮氨酸的异戊酰辅酶A分解代谢障碍由4种遗传性酶缺陷引起，即①异戊酸血症，②单纯生物素无反应性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏，③3-甲基戊烯二酸尿症和④3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏。
胆固醇和类异戊二烯生物合成过程中因3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A代谢障碍引起的甲羟戊酸尿症亦属于支链有机酸尿症。线粒体乙酰乙酰基辅酶
A硫解酶缺乏导致源于异亮氨酸的α-甲基丁酰辅酶A分解代谢障碍。源于缬氨酸的异丁酰辅酶A分解代谢障碍有3种情况：即3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏、3-羟基异丁酸尿症和同时发生的3-羟基异丁酸、3-氨基异丁酸、3-羟基丙酸、β-丙氨酸和2-乙基-3-羟基丁酸尿症。另一种新的代谢缺陷表现为乙基丙二酸、异丁基甘氨酸和2-甲异丁基甘氨酸排泄量增高，可能是由于2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起缬氨酸和异亮氨酸分解代谢障碍所致。
1． 异戊酸血症即异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏
【发病机制】Tanaka及其同事于1966年报告首例异戊酸血症，是应用气相色谱-质谱联用技术诊断的第一种遗传性有机酸病。迄今已报道60余例。异戊酸血症因患者体内异戊酸浓度升高而得名。正常血浆异戊酸浓度低于10μM，异戊酸血症病人血浆异戊酸浓度可为正常或有10倍增高(10～450μM)，但在急性发作期浓度高于正常的100～400倍(600～5000μM)。异戊酸具特�"汗脚"气味，在缓解期一般不明显，但在急性发作期十分显著。尿中异戊酸浓度明显低于血浆，排泄量为8～300μmol/d(正常低于2μmol/d)。
异戊酸血症的病因为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏，导致异戊酰辅酶A及其代谢产物积聚。患者成纤维细胞线粒体中酶活性约为正常的0%～43%，残余酶活性与临床严重程度并不相关。异戊酸血症属常染色体隐性遗传，异戊酰辅酶A脱氢酶的基因定位于人染色体15q14～q
15。同一家族中可有急性新生儿期发病者或慢性间歇型患者，提示临床表型不一，部分是由非遗传因素所致。
【临床表现】已报道有两种不同的临床类型，约半数病人表现为急性严重的新生儿期疾病，而另一半病例表现为慢性间歇性发作。体外酶学检测均为相同的生化缺陷，即异戊酰辅酶A脱氢酶活性缺乏。
急性型婴儿在出生时正常，数天内(通常3～4天，但可早至生后第一天或迟至第14天)出现拒奶、呕吐，继而表现为脱水、倦怠和嗜睡。多有体温低下、震颤或颤搐、惊厥。常伴有因异戊酸增高引起的难闻的"汗脚"气味。代谢性酸中毒伴轻至中度酮尿，乳酸血症，显著高氨血症(200～1200μM)，以及低钙血症均较常见。典型病程为迅速出现青紫，继而昏迷、死亡。死亡原因可能是严重代谢性酸中毒、脑水肿、出血或继发性感染。已报道的急性型病例半数以上已死亡。随着诊断技术的提高和治疗手段改善，如甘氨酸和肉碱的使用等，预后好转。如病人在新生儿期存活，随后病程可转为慢性间歇型，其后发育可能正常。
慢性间歇型患者第一次临床发作通常在一岁以内，一般在上呼吸道感染或高蛋白饮食后发生。反复发作的症状包括呕吐、嗜睡，进展为昏迷。有酸中毒伴酮尿，以及特殊的"汗脚"气味等。限制蛋白质摄人和输注葡萄糖可缓解症状。其它伴随症状包括腹泻、血小板减少、中性白细胞减少和全血细胞减少，部分病例有脱发、高血糖。许多有机酸尿症病例可伴有高血糖症，且同一病例在不同次数发作时可有或无高血糖，可能与疾病本身性质无关，而是由于应激性激素反应所致。本型在婴儿期发作最为频繁，随年龄增长感染机会减低、蛋白质摄入减少而发作减少。多数慢性间歇型病例精神运动发育正常，但部分病例可有轻度甚或重度智能落后。许多病人对高蛋白食物产生自然厌恶。目前已能在第一次发作时进行生化诊断，早期诊断结合限制蛋白质摄人，以及使用甘氨酸和肉碱等，使患者正常发育的可能性大大提高。
【诊断】由于异戊酸血症的临床表现为许多有机酸尿症共有，其诊断有赖于有机酸分析。急性发作期的"汗脚"气味可能提示本病，但戊二酸尿症Ⅱ型因体内有丁酸、异丁酸、2-甲基丁酸和异戊酸积聚亦可有类似气味，需进行鉴别诊断。在缓解期通常没有气味，且发作时亦并非总能嗅到。新生儿或年长婴儿同时出现多种症状如拒奶、呕吐、嗜睡、昏迷、代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性白细胞较少和全血细胞减少等，均应考虑到本病。血浆挥发性短链酸分析显示异戊酸增高而无其他短链酸增高应考虑异戊酸血症诊断，但检测比较困难，且不能诊断其他有机酸尿症。由于异戊酸血症患者均有尿中异戊酰甘氨酸增高，故通常采用尿非挥发性有机酸分析进行诊断及与其他有机酸尿症鉴别诊断。典型异戊酸血症患者急性期的尿有机酸谱为异戊酰甘氨酸极度增高，伴有显著3-羟基异戊酸增高，和其他代谢物如4-羟基异戊酸、甲基琥珀酸、3-羟基异庚酸、异戊酰谷氨酸、异戊酰葡萄糖醛酸、异戊酰丙氨酸和异戊酰肌氨酸明显增高。此外，非特异性乳酸、3-羟基丁酸和乙酰乙酸显著增高较为常见。在缓解期具有诊断意义的唯一有机酸增高为异戊酰甘氨酸。
高场质子磁共振(NMR)可直接检测小量尿样中的异戊酰甘氨酸，是一种颇有应用前景的快速诊断有机酸尿症的新方法。NMR对异戊酸血症的诊断尤有价值，因为异戊酸血症(无论病人是处于急性期或缓解期)是出现尿异戊酰甘氨酸极度增高的唯一疾病。
尿中肉碱酯分析可作为异戊酸血症的辅助诊断，酰基辅酶A类产物与相应酰基肉碱处于平衡状态，经尿中排泄。缓解期异戊酸血症病人尿中可检出少量异戊酰肉碱。口服L-肉碱l00mg/kg可使异戊酰肉碱排泄量增加至3200mmol/mole肌酐，提示服用肉碱可增加用酰基肉碱测定诊断异戊酸血症的可靠性。
异戊酸血症的生化诊断可用氚释放法或荧光法测定成纤维细胞中异戊酰辅酶A脱氢酶活性证实，但方法较为困难。用荧光法测定异戊酰辅酶A脱氢酶活性、或培养羊水细胞中[1-14C]异戊酸大分子标记、或用稳定性同位素稀释法测定羊水中异戊酰甘氨酸含量可对异戊酸血症进行产前诊断。
2.单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏
【发病机制】单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏对生物素治疗无反应，必须与生物素反应性多种羧化酶缺乏鉴别。后者是由于生物素代谢障碍，即生物素酶和全羧化酶合成酶缺乏，累及全部4种生物素依赖性羧化酶。所有这一类疾病均有3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏，尿中主要代谢产物为3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。在多种羧化酶缺乏病例同时还伴有甲基枸橼酸和3-羟基丙酸少量增高，为丙酰辅酶A羧化酶缺乏的特征。因此单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏的诊断有赖于尿有机酸谱的定量分析，或成纤维细胞、白细胞酶学检查，以及血浆生物素酶测定，确定是否为单纯此酶缺乏或同时伴有其他羧化酶缺乏。目前本症已报道12例。
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏的特征性异常代谢产物为3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸，尿排泄量极度增高，分别为460～5900mmol/mole肌酐和70～3700mmol/mole肌酐。其他异常产物可有2-氧戊二酸和3-甲基巴豆酰谷氨酸。病人有严重继发性血浆游离肉碱缺乏，且肉碱酯与游离肉碱比值显著增高，提示肉碱酯排泄异常，主要为3-羟基异戊酰肉碱。患者培养成纤维细胞中3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性显著降低，仅为正常的0%～2%，与生物素治疗无关，且其他羧化酶活性正常。此症属常染色体隐性遗传。
【临床表现】单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿在第一次急性发作前生长发育多为正常。首次发作一般在生后第14至33个月，但可早至ll周或迟至5岁。临床表现类似于Reye综合征或3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症。通常在轻微感染后发生，有喂养困难、呕吐、嗜睡、呼吸暂停、肌张力低下或反射亢进，可有肌阵挛或惊厥。部分病例有中性白细胞增多，可能与感染或非特异性应激性肾上腺素释放有关。个别病例有脱发、心跳骤停、脑水肿、或
Reye综合征样脂肪肝。
典型实验室检查发现为严重低血糖(血糖低于lmM)、高氨血症、肝脏转氨酶活性增高、轻度代谢性酸中毒、中度酮尿等。血浆游离肉碱浓度极低，为0.7～5
μM(正常大于20μM)，且肉碱酯比例增高。少数病例可无临床症状。
【诊断】有典型有机酸尿症症状，尤其是表现为显著低血糖或Reye综合征者应考虑本病。尿中排泄大量3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸可诊断。这些有机酸的增高不应伴有多种羧化酶缺乏时出现的异戊酰甘氨酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟-3-甲基戊二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸和乳酸等。伴有酮症的病例可排出中等量的3-羟基丁酸和乙酰乙酸，可能有继发性二羧酸尿。任何原因引起的严重酮症均可导致3-羟基异戊酸中度增高(50～200mmol/mole肌酐，正常为l～20
mmol/mole肌酐)，但通常低于本症所见，且酮症不会产生继发性3-甲基巴豆酰甘氨酸增高。
最终确诊单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症，并排除多种羧化酶缺乏，应检测到病人白细胞中此酶活性降低，并与生物素治疗无关；或在不同生物素浓度培养条件下成纤维细胞中该酶活性降低，且其他羧化酶活性应正常。因杂合子酶活性通常在正常范围内，故不能靠白细胞或培养成纤维细胞中酶活性测定检出。通过稳定同位素稀释法测定羊水中增高的3-羟基异戊酸浓度，以及测定绒膜绒毛标本或培养羊水细胞中3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性可进行产前诊断。
3.3-甲基戊烯二酸尿症即3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏
【发病机制】目前仅报道来自两个家庭的3例因3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏引起的3-甲基戊烯二酸尿症。病人主要异常尿排泄产物为3-甲基戊烯二酸，约500～1000
mmol/mole肌酐，3-羟基异戊酸排出量亦增加，约为150～250mmol/mole肌酐，另有很少量3-甲基异戊酸排出。此三种异常代谢产物平行改变，高蛋白质饮食或空腹时排泄量加倍，低蛋白饮食时排泄量减半，应用100mg/kg亮氨酸刺激时排泄量3倍增加。患者成纤维细胞和成淋巴细胞中3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶不同程度降低。由于3例病人均为男性，提示可能为X-性联隐性遗传疾病，但不能排除为常染色体隐性遗传。
另有两种类型的3-甲基戊烯二酸尿症，其3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性正常。一类为X-性联隐性遗传性心肌病伴中性粒细胞减少、生长落后和3-甲基戊烯二酸尿症，已报道20余例。其尿3-甲基戊烯二酸和3-甲基异戊酸排出量明显增加。多数病人有2-乙基-3-羟基丙酸排泄中量增高，但无3-羟基异戊酸排出量增加。其酶缺陷尚不清楚。尿3-甲基戊烯二酸和3-甲基异戊酸排出量不受饮食蛋白改变或亮氨酸刺激影响，提示这些有机酸并非来源于亮氨酸。有人认为其3-甲基戊烯二酸可能来源于胆固醇生物合成障碍后的中间代谢产物。另一类为所谓"非特异性"3-甲基戊烯二酸尿症，已报道15例病人，临床特征包括新生儿高氨血症、严重精神运动性发育迟缓、小头畸形、强直阵挛、肌张力低下或增高。其代谢缺陷可能与线粒体能量代谢障碍有关。此症属常染色体隐性遗传。尚无有效治疗方法。
【临床表现】迄今仅报道来至两个家庭中的3例病人。其中兄弟二人仅以语言发育迟缓为症状，分别在5岁和7岁时诊断。一人曾在1岁时昏迷一天，两岁时有轻度精神运动发育延缓。空腹18小时后仅有一人出现低血糖和代偿性代谢性酸中毒。另一男性病例在生后4月时诊断，表现为支气管炎、轻度高氯性酸中毒和胃食道返流。
【诊断】临床表现无特异性。尿有机酸定量分析发现大量3-甲基戊烯二酸可作出诊断。此外可有3-羟基异戊酸、很少量3-甲基异戊酸和正常排出的3-羟-3-甲基戊二酸。3-甲基戊烯二酸尿症病人但无3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏者，尿中3-甲基戊烯二酸和3-甲基戊二酸排出量增加，但无3-羟基异戊酸排出增加。准确鉴别诊断这些病人需测定白细胞或培养成纤维细胞中3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性，但酶活性测定亦不能肯定检出杂合子。应用气相色谱一质谱联用技术测定羊水中3-羟基异戊酸和3-甲基戊烯二酸可进行产前诊断。正常羊水细胞中可测出3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性，故应可利用测定此酶活性进行产前诊断。
4.3-羟-3-甲基戊二酸尿症即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏
【发病机制】自1976年以来已报道40余例3-羟-3-甲基戊二酸尿症，此病似在阿拉伯人群中多见，但其他人种中亦有。患者成纤维细胞、白细胞或肝脏中3-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏，活性仅为正常的1%～5%。部分3-羟-3-甲基戊二酸尿症病人3-羟-3-基戊二酰辅酶A裂解酶活性正常，伴有高氨血症，为氨甲酰磷酸合成酶缺乏所致。本症属常染色体隐性遗传，为单基因缺陷病。其人类cDNA已被克隆，Northem转印检测人成纤维细胞或肝组织显示为单一1.7kb的mRNA带。
【临床表现】发病年龄分布呈双峰状，约30%在生后2～5天发病，60%在生后3～11月，但可迟至15岁。所有病人均有严重代谢性酸中毒，约90%病例有严重低血糖。约2/3病人表现为呕吐，1/3为肌张力低下，2/5出现嗜睡，部分病例发展为昏迷。约10%病例在急性发作期有惊厥。因酮体产生需要3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶，故此症病人无明显酮症。半数病人可有严重高氨血症、肝大伴血转氨酶增高。20%病例死亡。可有大头或小头畸形。CI检查异常包括脑萎缩、白质密度减低，可能与低血糖发作有关。大部分病例发育正常。许多病人最初被诊断为Reye综合征或Reye样综合征。
【诊断】新生儿和婴儿出现类似Reye综合征表现，意识模糊、强直体位，呼吸急促，呕吐，低血糖，高氨血症，肝大，血转氨酶增高但不伴有酮症等，应考虑到本症的可能。诊断的第一步是进行尿有机酸分析，其特征为3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸和3-甲基戊二酸增高，在急性发作期主要表现为前3种有机酸显著增高，而缓解期则仅以3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸升高明显。严重酸中毒时可有戊二酸和己二酸的明显升高，但此时不伴有尿3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸增多，可排除戊二酸尿症。急性期可伴或不伴有3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，但缓解期正常。二维NMR可检测尿3-羟基异戊酸、3-甲基戊烯二酸和3-羟-3-甲基戊二酸，有助于快速诊断。仅凭尿代谢产物增高不能确诊3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏，而必须直接检测出白细胞或成纤维细中的酶缺陷。
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏的杂合子可通过测定白细胞、淋巴细胞或成纤维细胞中酶的活性检出，其酶活性介于正常与纯合子之间，但部分杂合子酶活性无明显降低。在妊娠23周至分娩时检测出孕母尿中3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸和3-甲基戊二酸增高，可进行产前诊断，其中以3-甲基戊烯二酸增高最为明显，约为140mmol/mole肌酐。目前不能确定在妊娠期何时测定尿代谢产物进行产前诊断比较可靠，测定羊水中代谢产物较为准确。测定培养羊水细胞、绒膜绒毛标本或培养绒膜绒毛成纤维细胞中酶活性亦可进行早期产前诊断。
5.甲羟戊酸尿症即甲羟戊酸激酶缺乏
【发病机制】现已报道1l例甲羟戊酸尿症。本症为胆固醇和类异戊二烯生物合成障碍所致，但其最初底物为亮氨酸分解代谢线粒体途径中间产物3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A，故仍归为支链有机酸尿症。在胆固醇生物合成途径的第二步，甲羟戊酸激酶催化甲羟戊酸的5-羟基基团与ATP磷酸化形成3-R-甲羟戊酸-5-磷酸。本症最显著的生化异常为尿中甲羟戊酸排泄极度增高，正常儿童尿排泄量低于0.3mmol/mole肌酐。重症病人尿甲羟戊酸排泄量为3
000～56000mmoL/mole肌酐，或为正常的20000～200000倍。轻型病例尿中排泄量为900～1700mmol，但仍为正常的3000～6000倍。其他支链有机酸尿症多由于分解代谢途径障碍，在急性期尿中代谢产物大量排出同时伴有酸中毒，而甲羟戊酸尿症是由于合成代谢通路障碍，故病人尿中甲羟戊酸排泄量相当稳定。由于缺少终末合成产物对3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的反馈抑制，甲羟戊酸产生增加并大量经肾脏排出。重型病人血浆甲羟戊酸水平显著增高，达38～542μM，而正常水平低于0.04μM。尽管甲羟戊酸水平1000～13000倍于正常，但其绝对浓度尚不至于引起代谢性酸中毒。本症病例尿中未检出甲羟戊酸以外的其它异常代谢产物，提示其未经进一步代谢而被肾脏迅速清除。
患者成纤维细胞、淋巴细胞和淋巴母细胞溶解物中甲羟戊酸-5-磷酸和甲羟戊酸-5-焦磷酸合成显著减少，提示甲羟戊酸激酶缺乏。病人甲羟戊酸激酶残余活性为正常的1%～15%，但残余酶活性与临床严重程度无关。杂合子成纤维细胞和淋巴母细胞中甲羟戊酸激酶活性介于正常与病人之间。病人血胆固醇水平正常，表明其胆固醇合成未受显著影响。甲羟戊酸尿症属常染色体隐性遗传，人甲羟戊酸激酶cDNA已被克隆，编码一个396个氨基酸，42.45kDa的蛋白质，基因定位在12号染色体。在一例甲羟戊酸尿症杂合子检测到在902号核苷酸发生单个碱基替换（A→C），使编码氨基酸由精氨酸转变成苏氨酸，但在其他病例中未检测到此变异。
【临床表现】甲羟戊酸尿症临床异质性明显，可为严重致死性疾病或仅有轻微症状。多数病人有严重生长发育不良、精神运动性迟缓、肌张力低下和反复发作的高热伴有皮疹、呕吐或腹泻等。约半数病人有共济失调、脑萎缩、脾大和特殊面容，包括长头畸形、三角面容、眼下斜、耳位低下且大而后翻。三例病人有白内障。有三例病人分别于6月、21月和4岁夭折。一例轻症病人有肌张力低下、小脑共济失调、肌肉发育不良和肌酸激酶升高。临床严重程度似乎与尿中甲羟戊酸排泄增高程度相关。
由于肾脏对甲羟戊酸的高廓清率，故虽有大量甲羟戊酸产生但不至于发生代谢性酸中毒。病人无乳酸血症和肌肉线粒体异常。本病原发缺陷为类异戊二烯和胆固醇生物合成障碍，但患者血清胆固醇水平一般为正常或稍低，类固醇类水平亦正常。
【诊断】临床表现包括生长发育不良、贫血、胃肠道病变、肝脾大、精神运动性迟缓、肌张力低下、共济失调、白内障和特殊面容等提示甲羟戊酸尿症的可能性。尿有机酸分析见极大量甲羟戊酸可进行诊断。由于所形成的酸和内酯之间可相互转换，甲羟戊酸的准确定量比较困难，最好应用稳定同位素稀释CC-MS测定。病人尿中甲羟戊酸排泄量为900～6000mmol/mole肌酐，而正常排泄低于0.3mmol/mole肌酐。因部分甲羟戊酸尿症病人可能有代谢通路中其它两种酶的缺陷，即甲羟戊酸-4-磷酸激酶和甲羟戊酸-5-磷酸脱羧酶，故确定诊断需测定成纤维细胞或淋巴细胞中甲羟戊酸激酶活性。
杂合子亦可通过测定成纤维细胞或淋巴细胞中甲羟戊酸激酶活性检出，其活性低于正常的80%。应用稳定同位素稀释法测定羊水中甲羟戊酸可对本症进行产前诊断。一例患病胎儿在孕16周时羊水甲羟戊酸浓度较正常升高3000倍，达272μM。检测培养羊水细胞中甲羟戊酸激酶缺乏亦可用于产前诊断。
6.线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏
【发病机制】又称β-酮硫解酶缺乏 。自1971年报告首例2-甲基乙酰乙酸尿症和2-甲-3-羟基丁酸尿症以来，本症已报道20余例。其他种类硫解酶缺乏和引起酮症的原因包括胞浆乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏、琥珀酰辅酶A：3-酮酸辅酶A转化酶缺乏、过氧化酶体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏和线粒体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏。
线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人尿有机酸谱和排泄量变异较大，某些代谢产物很难用常规有机酸分析定量，因此尿有机酸分析所得信息常常是不完整的。最具特征性的尿代谢产物增高为2-甲-3-羟基丁酸，通常伴有2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮。尽管2-甲基乙酰乙酸是本症缺陷酶的底物，但往往并非升高最明显的代谢产物，而其还原性产物2-甲-3-羟基丁酸升高更为显著。多数病人伴有巴豆酰甘氨酸增高，这是由于2-甲-3-羟基丁酰辅酶
A积聚，后者与其脱水形式，巴豆酰辅酶A处于平衡状态，而巴豆酰辅酶A是甘氨酸N一酰化酶的底物，形成巴豆酰甘氨酸。这些异亮氨酸的代谢产物在急性发作期排泄升高，伴有乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶亦参与乙酰乙酰辅酶A的代谢，在急性期2-甲基乙酰乙酰基辅酶A显著增高，可与乙酰乙酰辅酶A竞争性与酶结合，大大降低乙酰乙酰辅酶A的代谢，导致乙酰乙酸及其还原产物3-羟基丁酸的升高。在缓解期，2-甲基乙酰乙酰基辅酶A积聚较少，3-酮酰辅酶A活性尚足以维持乙酰乙酰辅酶A正常代谢，不致引起乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。酮症期间伴有二羧酸如己二酸的升高。急性期2-甲基乙酰乙酸和乙酰乙酸排出增高可产生甜味。
正常情况下2-甲-3-羟基丁酸排泄量为1～9mmoI/mole肌酐，在任何原因引起酮症时可达200mmol/mole肌酐。乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人间歇期2-甲-3-羟基丁酸排泄量为200～1000mmol/mole肌酐，而在急性分解代谢期摄入高蛋白饮食或进行异亮氨酸刺激试验时可高达l000～14400mmol/mole肌酐。轻型病人尿中排泄量可为正常，在发作期或刺激时仍在正常范围或高达300mmol/mole肌酐。2-甲基乙酰乙酸的排泄量通常为2-甲-3-羟基丁酸的1/10～1/4，轻型病人可检测不到。
病人培养成纤维细胞[U-14C]异亮氨酸氧化为14C02低于正常的50%，提示线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏。患者线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性为正常的2%～32%。本症遗传方式为常染色体隐性遗传。人类线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶cDNA已被克隆，荧光原位杂交法基因定位于染色体11q22.3～q23.1。基因组DNA亦被克隆，约为27kb，含有12个外显子和11个内显子。基因突变导致酶活性降低。
【临床表现】线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症的临床表现变异较大，可为婴儿期反复发作的分解代谢危象，或至成人期仍无症状。最常见的表现为生长发育障碍，间歇发作的严重代谢性酸中毒，酮症伴有呕吐(常有吐血)，腹泻(常有血便)，在上呼吸道、胃肠道感染或蛋白摄人过多后发生昏迷。首次症状通常在1～2岁间出现，每隔数月发作。一例病人在8岁时死于充血性心力衰竭。急性发作一般可在静脉输注葡萄糖后缓解，可不至留有永久性损害，但有病例出现发育迟缓或智力障碍。多数病人接受适度的异亮氨酸饮食并避免空腹，可显著减少或消除严重发作。有报道数例病人在6～7岁时开始出现严重头痛，两例病人有共济失调。本症病人如能在第一次发作时迅速纠正酸中毒和酮症并适当限制蛋白摄人，生长和发育预后较好。
【诊断】儿童期出现反复发作的严重酮症和酸中毒但无慢性酮症。严重病例经尿有机酸分析较易诊断，尿中可有大量2-甲-3-羟基丁酸，2-甲基乙酰乙酸,丁酮和巴豆酰甘氨酸，但部分病人仅有微量2-甲-3-羟基丁酸排出，可无丁酮和巴豆酰甘氨酸。任何原因引起酮症发作时尿中2-甲-3-羟基丁酸排泄量均可高达200mmol/mole肌酐，故伴酮症时不能凭仅有2-甲-3-羟基丁酸而诊断线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。2-甲基乙酰乙酸增高亦可继发于任何原因引起的酮症。在酮症发作间歇期有持续性2-甲-3-羟基丁酸或2-甲基乙酰乙酸排出增高应高度怀疑线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。轻型病例在发作期或间歇期常规尿有机酸分析均不能检出任何异常代谢产物，这些病人可在口服异亮氨酸lOOmg/kg进行诊断，刺激试验后巴豆酰甘氨酸排泄增高提示本症。异亮氨酸刺激后2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮排泄总量增高对诊断更具有特异性。值得注意的是线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症时出现的异常代谢产物亦可见于丙酸血症或甲基丙二酸血症
，但后两种疾病时可同时有线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶参与催化产生的代谢产物3-羟基戊酸或2-甲-3-羟基戊酸等可资鉴别。确定诊断及杂合子检出应测定成纤维细胞或白细胞中特定硫解酶活性。测定培养羊水细胞或绒膜绒毛细胞中线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性可以进行产前诊断。
7.3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏
【发病机制】迄今仅报道l例病人。本症虽为缬氨酸代谢异常，但并无异常氨基酸排泄，因积聚的中间代谢产物与半胱氨酸衍生物反应形成异常巯基氨基酸。尿高压电泳或薄层层析可检出两种异常氨基酸，即S-(2-羧丙基)-半胱氨酸和S-(2-羧丙基)-半胱胺。前者在正常儿童尿中可有微量。3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏症病人组织中两种化合物水平均为1～lOnmol/g。病人成纤维细胞可由[35S]半胱氨酸[或14C]缬氨酸产生标记的S-(2-羧丙基)-半胱氨酸和S-(2-羧丙基)-半胱胺，且病人成纤维细胞由[2-14C]缬氨酸氧化成14C02显著降低，提示缬氨酸分解代谢障碍。巴豆酸酶缺陷亦可导致甲基丙烯酰辅酶A积聚和异常巯基氨基酸，但同时应伴有巴豆酸增高。本症病人肝脏和成纤维细胞中巴豆酸酶活性正常，3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶严重缺乏，肝脏和成纤维细胞中酶活性分别为正常的4%和25%。患者父母亲成纤维细胞中酶活性为正常的40～45%。本症属常染色体隐性遗传，患者父母亲为杂合子。
【临床表现】报道1例为男性婴儿，出生时有面部畸形，喂养困难，生长发育迟缓，运动发育障碍，肌张力低下，神经系统发育严重落后，患儿3个月时死亡。其它病症包括脊柱异常，Fallot四联症、脑扣带回和胼胝体发育不全。先天性畸形是否因甲基丙烯酰辅酶
A生化代谢异常所致尚不清楚，但甲基丙烯酸酯可导致鼠畸形。
【诊断】婴儿有面部、骨骼和心脏畸形应考虑到本症。患者无酸中毒或异常有机酸排出，但用高压电泳或薄层层析可检出两种异常氨基酸。正常儿童尿中可有微量S-(2-羧丙基)-半胱氨酸，但其大量排出和出现S-(2-羧丙基)-半胱胺则为3-羟基异丁酰辅酶
A脱酰酶缺乏所特有。检测培养成纤维细胞中3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏可确定诊断和检出杂合子。正常培养羊水细胞中可检测到该酶活性，应可能进行产前诊断。
8. 3-羟氨基异丁酸尿症
【发病机制】已报道6例3-羟基异丁酸尿症病人，提示可能为3-羟基异丁酸脱氢酶缺乏，或为甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏。病人尿中3-羟基异丁酸排出增高，为60～390
mmoL/mole肌酐。一例病人尿中检出3-羟基丙酸，2-乙基-3-羟基丙酸(乙基氢丙烯酸)和3-羟基异戊酸。5例病人尿中乳酸显著增高。所有病人血浆或尿中均无3-氨基丙酸(β-丙氨酸)和3-氨基异丁酸。病人血浆游离肉碱水平降低，酯化肉碱与游离肉碱比值增高。缬氨酸负荷试验后尿中3-羟基异丁酸增高至1100～2800mmol/mole肌酐，尿中检测不到甲基丙二酸半醛。一例病人在缬氨酸负荷试验后出现嗜睡、呕吐，尿中排出大量3-羟基异丁酸和乳酸。
本症酶缺陷尚未肯定，可能为3-羟基异丁酸脱氢酶，亦可能为甲基丙二酸半醛脱氢酶，但尿中无相应半醛经脱氨作用形成的3-氨基丙酸和3-氨基异丁酸排出增高，提示甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏可能性不大。从一对孪生病人成纤维细胞中检测出3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶、甲酰辅酶A水合酶、3-羟基异丁酸脱氢酶和甲基丙二酸半醛脱氢酶活性均为正常，提示此类缬氨酸代谢缺陷不表现在成纤维细胞。本症遗传方式尚未确定，报道6例病人中3例为男性，另3例报道未提及性别。
【临床表现】一例病人表现有先天畸形，严重酸中毒和肌张力低下。另一例有特殊面容，为小三角形脸，人中过长，小耳和低耳位。双侧通贯手，小指弯曲，双侧第二、三趾并趾。生长发育障碍，有反复发作的呕吐、乳酸酸中毒、酮症酸中毒和脱水。该病人在10岁时智力正常。一对双胞胎病人在生后5个月出现婴儿阵挛，其中一个在4岁时死于流感后惊厥、发热、弥漫性血管内凝血。另一个有脑病、小头畸形和偶发惊厥。另外一对男性双胞胎病人有先天性脑发育不良和脑钙化。面容畸形包括三角形脸、前额斜短、长人中、磨牙发育不良和下颌过小。双侧第4、5趾弯曲。该对病人均有肌张力低下、肢体活动障碍，无吸吮反射。分别于生后第4和第18天死于呼吸衰竭。
【诊断】婴儿有特殊面容、脑发育不良、先天畸形、肌张力低下、生长发育障碍、乳酸血症，或间歇发作的酸中毒、酮症、呕吐等均应考虑到3羟基异丁酸尿症。任何原因引起的酮症均可导致尿中非特异性3-羟基异丁酸增高至2500mmol/mole肌酐，因此在酮症期间不能诊断3-羟基异丁酸尿症。病人无酮症时尿中3-羟基异丁酸排泄增高至60～390mmol/mole肌酐提示本症。病人可同时有尿乳酸或其它3-羟基有机酸排泄增多，但不应有3-氨基丙酸和3-氨基异丁酸排出。缬氨酸负荷试验可使3-羟基异丁酸排出增多，但严重加重临床症状。在患病双胞胎羊水中检测到3-羟基异丁酸高达7μM，故应可能进行产前诊断。
9.3-羟基丙酸、3-氨基丙酸、3-羟基异丁酸和3-氨基异丁酸尿症。
【发病机制】报道一例儿童尿中排泄3-羟基丙酸、3-氨基丙酸、3-羟基异丁酸和3-氨基异丁酸，提示可能为甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏。该患儿在新生儿筛查时发现有高氨血症，并持续在l000μM以上，伴有其它羟基和氨基有机酸排泄增高，如3-氨基丙酸、3-羟基丙酸、3-氨基异丁酸、3-羟基异丁酸，和2-乙基-3-羟基丙酸，但检测不到2-乙基-3-氨基丙酸。血浆3-氨基异丁酸显著增高至30μM，血浆3-氨基丙酸水平为6μM。酶学研究结果未见报道，从异常代谢产物分析似与作用于丙二酸半醛、甲基丙二酸半醛和乙基丙二酸半醛的脱氢酶缺乏有关。本症遗传方式亦不清楚。
【临床表现】该男性患儿在生后3周和9月时出现腹泻和呕吐。出生3周后开始予以低甲硫氨酸饮食直至3岁，4岁时在正常饮食情况下发育正常，进行甲硫氨酸负荷试验无临床反应。
【诊断】无与本症生化异常密切相关的临床表现。尿中检测到β-丙氨酸、3-氨基异丁酸、3-羟基丙酸、3-羟基异丁酸和2-乙基-3-羟基丙酸增高可作出诊断。
【治疗】无特殊治疗。唯一患儿无明显临床症状。
10.2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶缺乏
【发病机制】已报道4例意大利裔病人(无亲缘关系)。异常代谢产物排泄形式提示为缬氨酸和异亮氨酸分解代谢过程中2-甲基支链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏。患者尿中乙基丙二酸排泄量为60～900mmol/mole肌酐，异丁酰甘氨酸为80～160mmol。另有中等量甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸排出。尿中异丁酰肉碱增高，血浆中可测到丁酰、异丁酰和2-甲基丁酰肉碱。虽然异常代谢产物类似戊二酸尿症Ⅱ型，但异戊酸排出不增高。异亮氨酸负荷试验可使尿中2-乙基-3-羟基丙酸和乙基丙二酸增高，伴血浆异构异亮氨酸升高。
异丁酰甘氨酸、异丁酰肉碱和2-甲基丁酰甘氨酸排出增高提示可能为2-甲基支链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，该酶可分别作用于缬氨酸和异亮氨酸代谢通路中的异丁酰辅酶
A和2-甲基丁酰辅酶A。成纤维细胞脂肪酸氧化正常，可除外电子转运黄素蛋白或ETF脱氢酶缺乏。本症遗传方式尚不清楚。
【临床表现】病人在新生儿期表现为肌张力低下，继而出现进行性锥体系功能异常，如阵挛性双瘫、直立性手足发绀伴肢体末端肿胀。病人有慢性腹泻，弥漫性皮肤淤斑。两例病人在2岁时猝死，另两例病人有严重智力落后。MRI显示小脑白质、尾状核和豆状核密度增高。病人有慢性乳酸血症和反复失代偿性代谢失调，但血糖和血氨水平正常。
【诊断】病人有乳酸血症、肌张力低下、阵挛性双瘫、直立性手足发绀伴肢体末端肿胀和慢性腹泻等应考虑到本症。尿有机酸分析发现异丁酰甘氨酸、异丁酰肉碱和乙基丙二酸显著增高，伴中等量甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸增高可作出诊断。本症须注意与戊二酸尿症Ⅱ型进行鉴别，后者另有尿戊二酸排泄增高。 |
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