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第三节
有机酸代谢障碍
第2小节 丙酸和甲基丙二酸代谢异常 |
在正常人血、尿和脑脊液中仅可测到痕量甲基丙二酸及其前体丙酸，在细胞内多以其辅酶A酯类形式存在，是脂肪和蛋白质分解代谢过程中的重要介质。丙酸和甲基丙二酸的前体和主要分解代谢途径见
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1.丙酸血症 1961年Childs等描述了一例男性婴儿有反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐和血浆甘氨酸水平显著增高。之后报道了数百例儿童患者具有类似的临床表现和生化特征。观察发现该类患者多在摄入蛋白饮食后发作，尤其是支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸。由于血浆甘氨酸水平增高为最显著的生化异常，故被称为"酮性高甘氨酸血症"。随后的研究表明该病是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，而并不是原发性甘氨酸利用或生物合成障碍。许多病例有甲基丙二酸血症，少数有β-酮硫解酶缺乏，但从后来报道的病例分析认为该症为丙酰辅酶A羧化酶活性缺乏所致的丙酸血症，因为病人血中有大量丙酸积聚，白细胞中丙酸氧化障碍，成纤维细胞中羧化酶缺陷等。现已知丙酰辅酶A羧化酶缺陷亦见于遗传性生物素代谢缺陷所致的多种生物素依赖性羧化酶缺乏，因此所谓丙酸血症是指一组相关的遗传缺陷。
(1)丙酰辅酶A羧化酶缺乏
【发病机制】患者有显著高甘氨酸血症，但甘氨酸生成和利用均无明显异常。病人血浆缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮症酸中毒发作均继发于进食支链氨基酸饮食后，提示本症为支链氨基酸分解代谢异常。患者尿中排出大量丁酮(异亮氨酸分解产物)、戊酮和己酮，这些长链酮类在糖尿病、饥饿或生酮饮食引起的酮症患者尿中不能检测到。丙酸血症婴儿血清丙酸浓度可高达40mg/dl，超过正常婴儿100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦显著增高，包括甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸、β-羟基丙酸和α-甲基巴豆酸。其它与丙酸代谢通路无关的异常有高甘氨酸血症、高甘氨酸尿症和高氨血症。
患者细胞提取物中丙酰辅酶A羧化酶活性为正常的1%～5%。研究发现羧化酶分子有α和β两个亚单位，由pccA和pccBC两种突变造成酶缺陷，分别影响两个亚单位，但β亚单位常有部分残留。本症为常染色体隐性遗传。
【临床表现】1961年由Childs和Nyhan等报道的首例患者在生后第一天表现为脱水、嗜睡和昏迷，有严重酸中毒且对碱替代治疗反应缓慢。临床病程以继发于感染或高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒、发育迟缓、EEG异常和骨质疏松症为特征。该患儿在7岁时死亡，之前有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。其妹在生后4天出现酮症和酸中毒，但病程较为缓和，在维持低蛋白饮食情况下体格和智力发育均正常。1968年
Hommes等报道一例男性婴儿患者，在生后60小时出现过度通气、反射消失，在使用大量碳酸氢钠后仍有严重酸中毒，该患儿在生后第5天死亡。其白细胞和血小板均正常，尸检仅见脂肪肝，Purkinje细胞和小脑颗粒层变性。随后的报道发现多数丙酸血症病例在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，或发育迟缓。曾有一例男性患者在29岁时诊断为丙酸血症，以舞蹈症和痴呆为首发症状。亦有个别患儿培养成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶几乎完全缺乏，而无任何临床症状。Wolf等分析了65例丙酸血症病例，发现神经系统症状以发育迟缓、惊厥、脑萎缩和EEG异常为主要特征。其它包括肌张力异常、严重舞蹈症和锥体系症状，尤多见于存活较长的病人。
【诊断】新生儿期出现酮症或酸中毒均应考虑到丙酸羧化缺陷。诊断需测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度，以及白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性。由于丙酸积聚亦可见于甲基丙二酸代谢缺陷病人，故酶活性测定才能最终确诊。对高危新生儿测定脐血中酶活性可立即诊断。通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性，或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。
2.甲基丙二酸血症
【发病机制】遗传性甲基丙二酸血症的生化机制十分复杂，其缺陷包括两种变位酶酶蛋缺陷产生的完全性变位酶缺陷和部分缺陷；两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷。患者为遗传缺陷mut0、
mut-、cblA和cblB时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似。缺陷为cblC，cblD，cblF时产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症。本症为常染色体隐性遗传。
【临床表现】
(1)甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏已报道100余例。虽有四种缺陷(mut0、rout-、cb1A和cblB)，但临床表现无大差异。最常见的临床症征为嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。其它少见症状有智能落后、肝大和昏迷。缺陷为mut0者症状出现早，80%在生后第一周。血清钴胺素浓度正常，有代谢性酸中毒，血pH可低至6.9，血清碳酸氢盐低至5meq/L。80%病人有酮血症或酮尿，70%有高氨血症。半数病人有白细胞减少、血小板减少和贫血。部分病例有低血糖症。患者尿或血中均有大量甲基丙二酸。正常儿童和成人每天排出0.04mmol(5mg)甲基丙二酸，而单纯甲基丙二酸血症患儿日排出甲基丙二酸2.1～9mmol(240～5700mg)。正常个体血浆中几乎检测不到甲基丙二酸，而患者为0.22～2.9mM(2.6～4
mg/d1)，部分病例在脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。轻症、晚发性或所谓"良性"病例甲基丙二酸水平较低。由于丙酰辅酶A羧化为可逆反应，丙酸及其前体(丁酮)或代谢物(β-基丙酸和甲基枸橼酸)亦可在尿中积聚，但水平低于甲基丙二酸。摄人丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。
(2)甲基丙二酰辅酶A变位酶和甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸甲基转移酶联合缺乏已报道数十例遗传性联合性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症，缺陷为ch1C，cblD，
cblF。cblC缺陷者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主。早发病例在生后两月出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠、谵妄和强直痉挛，或痴呆、脊髓病等。大多数病例均有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等。患者血清钴胺素和叶酸浓度均正常。cblD缺陷者发病较晚，表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。数例cblF缺陷者均在生后两周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。本症患者除有特征性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症外，部分病例有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症。
【诊断】应用GC-MS进行血、尿有机酸分析可诊断本症。应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏，和单纯同型胱氨酸尿症。各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞分析。测定羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞中酶活性可进行产前诊断。
【治疗】尽早开始限制饮食中蛋白质。L-碱和口服抗生素可能有效。 |
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