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第五节
线粒体脑肌病
第1小节 氧化磷酸化与线粒体遗传学疾病概况 |
氧化磷酸化（OXPHOS）过程由5个线粒体内酶复合体即复合体I至V介导，负责产生正常细胞功能所需的大部分ATP。似OXPHOS过程涉及100余种多肽，其编码基因分别位于核(染色体)DNA和线粒体DNA，前者负责合成约70种OXPHOS亚单位，通过伴侣蛋白转运至线粒体，并完成加工和装备。mtDNA编码13个OXPHOS亚单位，22个转移RNA(tRNA)和2个核糖体RNA(rRNA)，作为OXPHOS功能和线粒体蛋白合成的核心成分。OXPHOS是一个严格有序、高度协调的复杂过程，核或mtDNA基因突变，或协调过程中发生障碍均可导致人类疾病，可有十分复杂的遗传形式和多种临床表现。1962年Luft等报道一例代谢亢进、线粒体结构和 OXPHOS功能异常病人，首次提出氧化磷酸化疾病的概念，该疾病现被称为Lufts病。1963年已发现mtDNA，但迟至1970年代末和1980年代初才开始考虑到mtDNA突变与人类疾病的关系。近20年来，随着mtDNA完整序列的确定，一系列因mtDNA缺失、重复或突变所致的疾病得以认识，线粒体遗传学已成为一门新的临床和基础科学，其主要特征包括母系遗传、重复分离、临床表型阈值效应、组织特异性OXPHOS基因表达、mtDNA高突变率以及体细胞mtDNA突变随年龄增长累积。
OXPHOS疾病的临床和生化分类比较困难，分子遗传学分类更有价值。包括染色体 DNA突变(第一类)、mtDNA点突变(第二类)、mtDNA缺失和重复(第三类)和尚未确定的遗传缺陷(第四类)。本节仅介绍几种儿童时期可见的线粒体脑肌病，均属与mtDNA突变(第二类、第三类)有关的OXPHOS疾病。
线粒体脑肌病的诊断由Shapiro等在1970年提出，现已证实30余种与mtDNA突变相关的线粒体脑肌病，这些疾病累及多个器官系统，有多种神经系统临床表现。此类疾病被分类成多个综合征，临床表型变异较大，并有一定程度重叠。主要疾病包括由mtDNA点突变导致的Leber遗传性视神经病、MELAS综合征、
MERRF病、NARP综合征，和由mtDNA缺失或重复导致的Kearns-sayre综合征、进行性外眼肌麻痹、Pearson综合征、母系遗传性Leber综合征、Wolfram综合征等。本组疾病目前仍无有效治疗方法，但确定诊断对于开展遗传咨询至为重要。 |
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