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| 第十三节 睡眠中癫痫性电持续状态 |
1971年，Tassinari及Patry等先后报道由睡眠引起的亚临床癫痫性电持续状态(sub．clinical
electrical status epileptiells induced by sleep)。其后作者将其命名为睡眠中癫痫性电持续状态(electrical
status epilepticus during sleep，ESES)。1985年，Tassinari又提出了慢波睡眠期持续棘慢波(continuous
spikes and waves during slow sleep，CSWS)的诊断，并被ILAE收录在1989年的癫痫和癫痫综合征分类中。在很多文献中，ESES和CSWS是作为同一种癫痫综合征来认识的，但ESES作为一种特殊的脑电图现象，也见于其他一些癫痫综合征。
ESES的主要特点为年龄依赖性发病，睡眠中持续棘慢波发放，不同程度的神经心理学损伤及多种类型的癫痫发作。由于在多数ESES病例，神经心理学损伤是比癫痫发作更为突出的问题，因而有人提出了"认知性癫痫"(cognitive
epilepsy)的概念。近年来癫痫学家对ESES的基本定义、病因学和发病机制表现出很大的兴趣并进行了多方面的研究，但至今有很多问题没有一致的结论，仍有待进一步探讨。
【ESES的定义】从临床和EEG的角度，癫痫持续状态可分为三类：①惊厥性癫痫持续状态：由持续的癫痫性电活动引起长时间的惊厥发作；②非惊厥性癫痫持续状态：由长时间的限局性或广泛性癫痫性电活动引起以意识障碍和精神行为异常为主的发作表现；③癫痫性电持续状态(electrical
status epilepticus，ESE)：长时间持续的限局性或广泛性癫痫性电活动，但没有临床可观察到的发作表现。当电持续状态主要出现在睡眠期时，即为ESES。少数ESES从无癫痫发作，但无论临床发作的有无或多少，持续数月至数年的ESES常常引起持续性而非发作性的认知或神经心理学方面的损伤。电持续状态也可出现在清醒时而没有明确的临床发作，如婴儿痉挛症发作间期的高峰节律紊乱，婴儿早期癫痫性脑病时的爆发一抑制等。这类年龄相关性癫痫性脑病多有精神运动发育的明显倒退和病因学方面的发现。
对EEG记录中棘慢波发放的数量达到什么程度即为ESES或CSWS，ILAE的定义中没有明确界定，因而不同的研究使用的标准不同。一些文献以棘慢波指数(NREM睡眠期
棘慢波发放的时间／全部NREM睡眠期的时间)达85％～100％作为ESES的标准，也有作者认为棘慢波指数I>50％即可诊断为ESES。
【病因学和发生机制】迄今报道的ESES病例具有多种病因，包括特发性、隐源性和症状性。部分病例影像学检查可见脑结构异常、脑损伤(脑CT、MRI所见)，或神经元代谢功能异常(PET、SPECT所见)等，但仅少部分病人有热性惊厥史或癫痫家族史，因而遗传因素的作用还不清楚。
ESES的确切机制目前仍不清楚。根据其年龄相关性发病，睡眠中的电持续状态及神经心理学损伤等电临床特点，推测ESES的发生机制可能涉及以下几个方面：
1．电状态的内源性自我维持机制 推测持续性放电的产生和维持可能和以下机制有关：①在脑内存在起搏性神经元(paceⅡlaker
neurons)，在醒觉状态时，外源性的传人刺激可抑制该起搏神经元，而睡眠引起的传人阻滞则可能使内源性起搏神经元的固有节律释放。②局部突触回路(10cal
synaptic circuil)的形成，是使电活动得以自我维持的重要条件之一。③继发双侧同步化，限局性放电可通过皮层或皮层下结构的传导实现继发双侧同步化，是ESES广泛性棘慢波的基础。④传出抑制，持续的电活动而不引起临床发作可能与睡眠引起的某种形式的传出抑制有关。但以上推测在目前仍缺乏动物模型和实验证据。
2．睡眠触发机制 ESES和睡眠，特别是慢波睡眠有密切关系，推测调节睡眠的中枢神经递质或调质与棘慢波的产生和维持有关。但迄今对有关癫痫与睡眠方面的基础研究尚无重大进展。
3．脑的发育与成熟 ESES的年龄相关性起病与脑的发育有关。脑发育障碍是儿童癫痫的常见病因之一，这种情况既存在于症状性癫痫和隐源性癫痫，也可见于特发性癫痫，因而有学者提出�"发育性癫痫"(developmental
epilepsy)的概念。在ESES，人们从两个方面研究脑发育与癫痫的关系，一方面，脑发育的结构异常和组织错乱常成为产生癫痫的原因，近年来的高分辨MRI已发现有些ESES及特发性癫痫存在脑的微结构发育不良；另一方面，由于发育中的脑具有较强的可塑性，持续的异常电活动可能干扰处于敏感期的皮层功能的发育，特别是高级皮层的认知功能，导致认知缺陷。
4．神经心理学损伤的机制 ESES对神经心理学的损伤与多种因素有关，包括ESES的发病年龄，持续的时间，累及的部位，棘慢波的数量等，其中ESES的持续时间和累及部位是决定神经心理学损伤症状及其程度的关键因素。阵发性癫痫性放电可干扰正常神经元之间的信息传递，导致一过性认知损伤。持续的异常电活动则有可能改变正常的突触连接和神经回路，产生长时间的，甚至是不可逆的神经心理学损伤。因而有人提出在某一部位持续的异常电活动相当于对局部脑皮层的"功能性切除"。认知缺陷的成分则与异常电活动影响的部位有关。
【临床-EEG特征】ESES是一种少见的年龄依赖性的儿童癫痫，约占全部儿童癫痫的0．5％左右。男孩偏多(63％)。仅5％的病人有热性惊厥史，10％有癫痫家族史。约三分之一的患儿有异常神经影像学发现，如皮层发育不良、神经元异位等。
ESES的临床过程可以分为三个阶段：
1．发生ESES之前 80％的病人以癫痫发作为首发症状。癫痫的起病年龄平均为4岁6个月(8个月～11．5岁)，高峰4～5岁。常为一侧阵挛性发作，甚至一侧阵挛性持续状态。其他发作类型包括部分运动性发作(主要累及面部)、局部性发作及全身强直一阵挛性发作等。以上各种发作主要出现于睡眠中。清醒时可有少量不典型失神发作。所有报道的病例均无强直性发作。
EEG特征：清醒时有数量不等的全导棘慢波，有时以爆发形式出现，伴意识障碍和眼睑抽动。部分病人发作间期有局灶性或多灶性棘波或棘慢波，主要位于额一颞区或顶一枕区。睡眠期异常阵发性放电增多，但无ESES特征。睡眠周期和睡眠结构基本正常。
神经精神发育：三分之二的病人此期精神运动发育正常，三分之一有智力发育落后，以语言发育落后最为明显。少数病人有先天性偏瘫、痉挛性四肢瘫、肌张力低下、共济失调等神经系统体征。
2．ESES期 由于很少有病人经常记录睡眠EEG，ESES的确切发生时间很难确定。多数在癫痫起病后1～2年发现ESES。诊断ESES的平均年龄为8岁3个月，(4．5岁～14岁)，但实际ESES出现的年龄可能更早。ESES期间睡眠中仍有少量的运动性发作日间不典型失神发作频率增加，并出现新的发作形式如失张力、肌阵挛、或负性肌阵挛发作，也可发生失神持续状态。60％的病人有多种形式的发作。
EEG特征：醒觉时限局性EEG放电同前，弥漫性异常比前一期增多。入睡后立即出现持续的双侧弥漫性棘慢波发放，间有少量额区为主的局灶性异常。棘慢波频率多变，从1．5～2Hz的慢棘慢波到3～5Hz的快棘慢波均可见到，常呈假节律性发放，持续整个慢波睡眠期，棘慢波指数达85％～100％。一般无多棘波及快节律爆发。REM期电状态消失，可见少量阵发性全导棘慢波或额区为主的限局性放电，棘慢波指数在5％左右(0～20％)。亦有少数病例报道REM期仍为电持续状态。由于慢波睡眠期的持续性棘慢波发放，睡眠纺锤、顶尖波及K-综合波难以识别，故很难对NREM睡眠作进一步分期。但NREM与REM睡眠的比例大致正常，约为80-20。睡眠的周期性结构大体存在。病人无明显的睡眠障碍，部分患儿有清晨唤醒困难。
神经精神发育：多数病人在ESES期间有进行性的神经心理学损伤，可表现为全面倒退，亦可以某一方面的高级皮层功能损伤为主，如语言、记忆、注意、空间定向、行为(接触困难、攻击行为等)等方面的问题，甚至呈精神病样状态，其中以语言功能的损伤最为常见。ESES之前即有精神运动发育落后的病人在ESES期间智力进一步倒退。
3．ESES之后 ESES消失的准确时间也很难确定。癫痫发作一般呈良性演变过程，多数在13岁左右(10岁～16岁)消失。睡眠EEG记录ESES的消失年龄为12．5岁(8岁。13岁)。临床发作在EEG电持续状态之前、之后或同时消失者各占1／3左右。随着ESES的消失，神经心理学损伤缓慢改善，但部分病人难以恢复到正常水平。
【可能出现ESES特征的癫痫综合征】ESES最突出的特征是睡眠中的电持续状态和高级皮层功能的损伤。临床上有几种年龄依赖性发病的儿童癫痫综合征的EEG和临床发作与睡眠有密切关系。近年来的一些研究认为ESES不是一个独立的癫痫综合征，而是一组具有共同病理生理学基础的多种癫痫综合征，不同方面和不同程度的神经心理学损伤与电状态的严重程度、累及部位、持续时间等多种因素有关。
1．癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(epilepsy with continuous spikes and
waves during slow sleep，CSWS) 起病高峰年龄为5～7岁，男孩多见。EEG以慢波睡眠期弥漫性持续性棘慢波发放为特征，以额区或前头部为主，可继发双侧同步化，常在出现癫痫发作后被发现。睡眠中的持续棘慢波发放可持续数月至数年。部分患儿有脑瘫或其他静止性脑病，33％有神经影像学方面的问题。80％有癫痫发作，发作形式可为一侧性发作、不典型失神、失张力发作、全身强直阵挛发作或局部性发作，但无强直性发作。癫痫发作一般呈良性演变过程，在青春期前后消失，但神经心理学方面的预后并不乐观，患儿有广泛的认知障碍，智力倒退及行为问题。现有人认为CSWS是Landau-Kleffner综合征的一个变异型。
2．Landau-Kleffner综合征(LKS) 在癫痫和癫痫综合征分类中，LKS和CSWS均列在"兼有全身性发作和局部性发作的癫痫综合征"之下。LKS临床表现为在正常语言发育的基础上出现进行性语言功能倒退(言语听觉失认)和EEG棘慢波发放。除语言功能倒退外，患儿常有不同程度的精神行为异常。70％有多种形式的癫痫发作。睡眠EEG记录常显示慢波睡眠期广泛性或限局性棘慢波持续性发放，棘慢波指数可达85％以上。限局性放电主要位于颞区。病程多为波动性。语言功能的改善和恶化与EEG棘慢波的消长有明显的相关性。
不少学者认为LKS是一种特殊形式的ESES，其持续性异常电活动主要损伤处于语言发育关键期儿童的皮层语言中枢。长期预后与ESES的发病年龄和持续时间有密切关系，发病年龄早和持续时间长(一年以上)的患儿日后的语言功能多难以完全恢复。
3．儿童良性局部性癫痫及其变异型 儿童良性癫痫伴中央一颞区棘波(BECT)的特点之一是位于Rolandic区的棘波在慢波睡眠期明显增加，棘慢波指数可超过50％以上，但很少达到85％。临床以睡眠中的部分运动性发作为主。患儿一般无智力损伤，这可能与BECT的电活动主要累及运动皮层有关。
BECT的变异型常伴有ESES现象，已有如下几种类型报道：①儿童不典型良性局部性癫痫，由Aicardi于1982年报道。发病年龄较典型BECT偏早(3～4岁)，有睡眠中持续棘慢波发放，除睡眠中的部分运动性发作外，醒觉时有频繁的不典型失神、失张力及肌阵挛发作，类似Lennox-Gastaut综合征，但病程中无智力倒退，预后良好。其后一些报道对这类病例进行了详细的神经心理学测试，表明神经心理学方面轻微损伤的可能性依然存在。②Deonna等1993年报道BECT伴有语言和IZl部运动障碍，患儿除部分运动性发作外，可表现有持续的舌的运动性失用症、语言不流畅、说话缓慢、停顿、词汇寻找困难等，还可伴有长时间的构音障碍和持续的流涎症状。但上述症状不合并言语理解障碍，智力发育正常或有轻微损伤，EEG常表现为电持续状态。病情呈波动性，临床症状的起伏与EEG异常的严重程度有相关趋势，AED治疗有效。这些症状和相应运动皮层投射区的持续性癫痫性电活动有关。长期预后良好。③BECT伴癫痫性负性肌阵挛(epileptic
negative my．oelonus)，除有典型BECT的临床及EEG表现外，白天可观察到频繁的一侧上肢失张力性下垂及点头发作，累及下肢时可有跌倒发作。多导Video-EEG监测证实该症状由对侧运动皮层棘慢波发放引起，并伴有肌电图上的一过性电静息。负性肌阵挛可能是由于癫痫性电活动兴奋了运动皮层的抑制性神经元，导致局部激动肌和拮抗肌张力同时丧失而不能维持姿式所致，多见于BECT合并睡眠中电持续状态的病人。患儿常有记忆减退和轻度注意缺陷。
4．Lennox-Gastaut综合征(LGS) 是一种典型的年龄依赖性癫痫性脑病，主要临床特征为频繁的多种形式的癫痫发作，特别是跌倒发作，各种抗癫痫药物难以控制，并伴有精神运动发育落后，EEG以广泛性2～2．5Hz慢棘慢波为主。LGS可出现睡眠中的广泛持续性放电。原有的智力落后在ESES期间进一步恶化，ESES消失后则有所改善。某些早期发病的LGS病例皮质激素治疗有效。因而有人认为LGS的全面智力倒退与弥漫性棘慢波持续发放对皮层广泛区域的损伤有关，特别是在隐源性病例。但LGS特有的强直性发作及10Hz左右的快活动爆发在其他ESES中从无出现。药物难以控制的难治性癫痫在ESES少见。在长期预后方面，ESES的临床发作和EEG异常在青春期前后消失，仅遗留神经心理学方面的损伤，而LGS在成年后多数仍有不同程度及不同形式的癫痫发作，仅17％的病人发作完全消失。
5．儿童孤独症样癫痫性倒退 大约三分之一的孤独症儿童是在以前语言和社交技能正常或轻度落后的基础上出现倒退。部分孤独症性倒退患儿伴有癫痫发作及EEG放电，称为孤独症样癫痫性倒退(autism-like
epileptiform retrogression)。也有些病人仅有孤独症性倒退和EEG癫痫性电活动，无临床癫痫发作。少数孤独症患儿伴有睡眠中持续的棘慢波发放。有些病例报告在孤独症伴有癫痫和(或)EEG放电时，癫痫和EEG的改善常伴有语言和行为的改善，并认为孤独症样癫痫性倒退与LKS、ESES同属于"认知性癫痫"的范畴。
6．症状性脑损伤伴ESES 由不同原因引起的症状性脑损伤合并ESES的病例有少
量个案报道，病因包括围产期脑损伤引起的脑瘫合并癫痫、先天性脑发育异常等。尽管有明确的脑损伤病因，但ESES仍然具有年龄相关性的发病和演变过程。
【治疗】ESES的治疗原则为：①控制癫痫发作；②消除电持续状态；③神经心理学康复。
控制癫痫发作的有效药物为丙戊酸和苯二氮革类药物如硝基安定(NZP)、氯硝基安定(CZP)、氯巴赞(CLz)等。这些药物能控制多数病人的临床发作特别是睡眠中的运动性发作。有频繁失神或失张力发作时可加用乙琥胺。卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠对控制发作效果较差，其中卡马西平还有可能诱发或加重EEG和临床发作，应避免使用。
消除电持续状态对避免或减轻神经心理学损伤具有重要意义，但目前临床应用的各类抗癫痫药物对消除EEG的癫痫性电活动均无明显或持久的作用。静脉注射CZP可暂时抑制异常电发放，作用一般仅维持一至数小时。口服CZP、DZP、CIZ等可抑制异常电活动，但长期服用常产生耐受性。少数病例报道短时间应用DZP治疗ESES取得良好疗效，但尚需更多病例的长时间疗效观察证实。肾上腺皮质激素对消除电持续状态和改善临床神经心理学损伤有明显效果，临床可试用强的松1～Zmg／kg·d，持续3～6个月，待睡眠EEG改善即可缓慢减量。
当ESES随治疗或自然病程而趋消失时，相应的神经心理学损伤亦随之改善，但常遗留不同程度的认知障碍或行为问题，因此长期的神经心理学康复治疗如语言训练、行为控制及社交能力的训练对改善患者的生活质量和帮助其融人正常社会是必需的。
【预后】 ESES的临床发作及EEG异常可在青春期前后消失，但神经心理学方面的损伤常难以恢复到正常水平，常遗留轻度一中度智力缺陷。半数病人成年后有神经心理学和社会学方面的问题。
癫痫的发作类型和发作频率对预后一般没有明显影响。除病因学因素外，影响神经心理学预后的主要因素有：①发生ESES的年龄，儿童早期脑的各项功能有其特定的发育关键期或敏感期，发生在这一时期的ESES将明显影响皮层功能的发育；②ESES累及的部位，神经心理学损伤的表现常与ESES累及的部位有关，颞区受累主要影响语言功能的发育，顶一枕区受累常表现为视觉一空间认知障碍，额区受累可产生较广泛的认知障碍和行为、情绪及精神方面的异常，而累及Rolandic区的ESES则无明显的认知损伤；③ESES持续的时间，由于ESES造成的神经心理学损伤不是一过性放电引起的发作性症状，而是长时间(数月至数年)持续放电造成的慢性累积性损伤，因此ESES持续的时间越长，损伤越严重，长时间的ESES可造成不可逆性损伤；④ESES的严重程度，即棘慢波指数越高，损伤作用越明显。85％的棘慢波指数仅是一个人为的标准，并不意味着未达此标准就不会出现ESES的各种问题。 |
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